都正生物“医学研讨专栏” 旨在为临床医学研讨提供学术交流平台 分享个人临床科研阅历 不定期展开线上课程 与各位同道商榷交流 讨论新知
作者 | 马科强 校正 | 王欣桐 一、背景 骨质疏松症（OP）是目前临床最常见的与年龄增长相关的骨骼疾病之一，其以骨量减低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发作骨折为特征，是全身性代谢性骨病。疼痛、脊柱变形和发作脆性骨折是OP最典型的临床表示。骨质疏松症可发作于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性，绝经后骨质疏松症普通发作在女性绝经后5～10年内，严重影响了绝经后妇女的生活质量。 2018年，国度卫健委发布的中国首个骨质疏松症盛行病学调查结果显现，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%；65岁以上人群抵达32.0%，其中男性为10.7%，女性高达51.6%。我国低骨量人群庞大，属于骨质疏松症的高危人群，50岁以上人群低骨量率为46.4%，其中男性为46.9%，女性为45.9%[1]。 特立帕肽注射液（Teriparatide Injection）是一种重组人甲状旁腺激素相似物（PTH 134），与84个氨基酸的人甲状旁腺激素的34位N末端氨基酸（生物活性区）具有相同的序列。特立帕肽注射液是由Eli Lilly Nederland B.V.（礼来公司）率先研发，于2002年11月在美国获批上市，为全球首个上市的促进骨构成药物。其原研产品于2011年3月获准在我国上市，规格：20μg:80μl，2.4ml/支，商品名为：复泰奥/Forsteo，顺应症为：适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。特立帕肽注射液可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证明。引荐用法用量为：每日皮下注射20μg，注射部位应选择大腿或腹部。运用预填充注射笔中止给药。 作为国内外独一上市的骨构成促进剂处方药，特立帕肽国内市场同类竞品较少，2018年特立帕肽全球市场范围抵达19.29亿美圆。 2022年01月26日，国度药品监视管理局药品审评中心（CDE）在《生物相似药研发与评价技术指导准绳（试行）》和《生物相似药相似性评价和顺应症外推技术指导准绳》基础上，编撰并发布了《特立帕肽注射液生物相似药临床实验设计指导准绳》，以期为业界提供参考。本文将分离相关指导准绳和文献研讨，细致论述特立帕肽注射液生物相似药临床实验的普通思索，对本品人体生物等效性研讨的若干关键设计中止讨论，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。 二、药品信息
三、生物等效性研讨 与小分子仿制药只需展开一项药代动力学（pharmacokinetics,PK）生物等效性研讨来支持注册上市不同，生物相似药通常还需求展开一项与参照药“头对头”比较的临床等效性研讨，以明白候选药与参照药在保险性和有效性方面不存在具有临床意义的差别，同时调查候选药免疫原性能否与参照药存在显著差别。而关于结构简单且免疫原性风险低的重组来源的小分子多肽产品，假如更为精确的药学剖析表征曾经证明与原研产品相似，一项与参照药“头对头”的PK等效性研讨就能够支持其按生物相似药上市。 特立帕肽具有结构简单、无特殊修饰成份、分子量小和半衰期短等特性，氨基酸序列与人内源性甲状旁腺激素（含2384个氨基酸序列）N端的34个氨基酸序列（生物活性部分）相同，分子量为4117.8道尔顿。因而，在药学和非临床研讨已证明候选药与参照药相似的基础上，在健康成人受试者中完成一项与参照药“头对头”的PK等效研讨能够用来支持特立帕肽生物相似药相似性的评价[4]。假如药学和非临床研讨提示候选药在免疫原性等方面较参照药存在显著升高的风险，应额外展开相应的研讨并及时与药品审评中心沟通交流。 1、研讨类型 依据特立帕肽作为结构简单的小分子多肽具有的半衰期短和免疫原性低的特性（稳态浓度下，20μg，每日给药一次），倡议采用随机、交叉对照、单次给药的实验设计，洗脱期通常不少于24小时，普通可设计为1~2天。 欧洲药品管理局（EMA）已上市的特立帕肽生物相似药（livogiva）的公共审评讲演[5]当中，PK研讨部分Cmax和AUC各自的个体内变异系数如下所示：
如图所示，Cmax和AUC各自的个体内变异系数均未超越30%，因而以为该种类无个体内高变异的特征，故PK等效研讨引荐在健康男性或女性意愿者中中止一项随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的实验。 2、采血点和洗脱期设计 依据原研FDA阐明书[6]可知，特立帕肽在皮下注射后被吸收，皮下注射20μg剂量后在大约30分钟后抵达峰值血清浓度，3小时内降至不可量化的浓度。经过皮下注射给药时，血清中特立帕肽的半衰期约为1小时。原研资料以及文献研讨中特立帕肽的药代动力学参数如下：
依据上述PK参数，生物等效研讨采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研讨的需求。依据原研相关资料和文献数据，特立帕肽的Tmax中位值集中在0.1667~0.5 h（10~30 min），极值范为0.083（5 min）-3.50 h，因而可在该达峰范围内科学的设计采血点；特立帕肽半衰期的极大值约为1.4 h，依据相关文献，血药浓度最后可测的点为2.58±0.707 h[10]，故采血终点可设为5 h，以满足法规关于采血终点不短于3个末端消弭半衰期的请求。 3、剂量及给药途径 选择的给药剂量应能敏感地分辨候选药和参照药PK特征差别。指导准绳引荐的给药剂量为20μg，经过皮下注射途径中止注射给药，选择统一的注射部位。依听阐明书规则的临床给药方式，在腹部或大腿中止注射，BE研讨中可思索腹部。给药过程的规范化管理是BE研讨的关键。 4、样本量设计 据指导准绳引荐，实验前需充沛估量所需的样本量，通常α取双侧0.1（双单侧0.05），检验效能为80%。样本量预算时应充沛思索个体内变异和原研药既往信息药代参数变异状况等。依据法规请求，计算正式实验样本量列表如下：
参考CDE存案信息，一切注销临床实验的企业空腹实验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为28~76例不等，提示本品PK等效实验样本量与两制剂间差别以及个体内变异相关。预实验能够为正式实验的例数提供较为牢靠的参考，倡议申办方依据不低于80%的检验效果并预设较为激进的GMR中止正式实验样本量的预算和肯定。 5、检测物质及难度 该种类生物等效评价基于血浆中特立帕肽的浓度，在引荐的给药剂量20μg下，血浆中特立帕特的Cmax的均值范围为78.21~227 pg/mL，依据相关文献[9-10]研讨，生物剖析检测的定量下限需抵达6-10 pg/mL左右的水平才能够较为精确的定量特立帕肽的血药浓度，同时药物在血浆中稳定性不佳，因而本种类生物剖析对措施学的灵活度和特异性请求较高，引荐在实验展开之前对剖析措施学中止充沛的考证。 6、生物等效性评价 PK比对研讨主要终点指标的选择是等效性评价的关键。依据口服固体制剂的相关指导准绳，AUC0-∞和Cmax是判别生物等效性的主要参数，因而引荐AUC0-∞和Cmax作为主要终点指标，AUC0-t、tmax、Vd和t1/2作为次要研讨终点重点中止比较剖析，等效性界值设定为80.00%-125.00%。 7、关于临床药效学指标的思索 临床药效学指标与参照药的相似性关于特立帕肽生物相似药的相似性评价不是必须的，相关研发机构能够依据候选药在药学和非临床研讨方面的基础选择适合的指标以支持生物相似药的评价。特立帕肽作为首个上市的骨构成促进剂，具有肯定的升高血钙作用，原研产品在临床实验中察看到血钙正常的受试者注射特立帕肽后血钙浓度有一过性的升高。在给药后4到6小时之间抵达峰值并在16到24小时内回到基线水平。血清钙水平在用于抗骨质疏松药物治疗过程中的保险性监测的同时能够支持生物相似药相似性的评价。在EMA上市的多个特立帕肽生物相似药均经过在健康人身上展开的PK+PD的临床实验支持其上市申请。 依据CDE发布的特立帕肽注射液生物相似药申请上市技术审评讲演[11]，国内申请人中止了一项与原研药复泰奥在中国健康成年意愿者中的随机、开放、自身交叉、单次给药的药代动力学比较临床研讨，药效学指标为经基线校正的血清钙的Cmax和AUC0-t。其药效学研讨结果显现：与欧盟已上市生物相似药采用了相同的血钙校正公式，单次皮下注射给药后，受试制剂组受试者校正后血钙浓度在给药后3h抵达最高值，均值为2.196mmol/L（中位数为2.200mmol/L）；参比制剂组受试者校正后血钙浓度在给药后3h抵达最高值，均值为2.187mmol/L（中位数为2.190mmol/L）。 从审评讲演的结论可知，关于特立帕肽注射液能否有必要展开药效学指标评价，CDE的倾向性意见为：假如药学表征契合相似性评价请求，杂质水平控制足够低，完成人体药代动力学研讨支持候选药与参照药具有等效性能够支持生物相似药获批上市。无需经过临床药效动力学研讨来支持生物相似药的相似性评价。因而关于本种类，倡议仅需经过一项人体PK研讨完成生物相似药的相似性评价。 8、国内申报状况剖析 依据CDE数据，目前信立泰（苏州）药业有限公司、北京博康健基因科技有限公司、上海分离赛尔生物工程有限公司和无锡和邦生物科技有限公司均依照治疗用生物制品3.3类（生物相似药）申请注册上市。其中，信立泰（苏州）药业有限公司于2022年04月22日胜利获批上市，斩获该种类国产首家获批。此前国内仅有礼来一家进口特立帕肽注射液获批上市，此次信立泰过评，成为该种类国产首家，将与原研礼来争抢国内市场，突破其独揽位置。 此外，深圳翰宇药业股份有限公司已完成生物等效性实验。
四、总结 国度药品监视管理局分别于2015年02月28日和2021年02月18日发布了《生物相似药研发与评价技术指导准绳（试行）》和《生物相似药相似性评价和顺应症外推技术指导准绳》两个指导准绳以指导国内企业开发作物相似药，后续CDE在此基础上陆续发布了《利拉鲁肽注射液生物相似药临床实验设计指导准绳》等多个生物相似药临床实验设计个药指导准绳，以支持和鼓舞国内企业更好更快的开发作物相似药。 特立帕肽注射液是国内独一批准上市的促骨构成类抗骨松药物，能够有效改善骨微结构、增加骨强度，同时能促进骨愈合，降低椎体和非椎体骨折风险，是治疗骨质疏松症的理想药物之一，取得国内外指南分歧引荐，具有宽广的市场前景。鼓舞企业开发该种类，从而为患者提供更多用药选择，造福患者人群。 目前，我司在注射剂BE研讨范畴积聚了丰厚的阅历，顺利完成了多个特殊注射液的BE研讨，包含棕榈酸帕利哌酮注射液、注射用利培酮微球、丙泊酚中长链脂肪乳注射液、依托咪酯乳状注射液等。我司可提供集医学效劳、受试者招募、临床运营管理、生物样本剖析、数据管理与统计剖析于一体的临床研讨“一站式”平台效劳，努力于辅佐申办方完成各复杂项目的临床评价，助力医药研发。 五、参考文献 [1] 《中国骨质疏松症盛行病学调查讲演2018.》 [2] 特立帕肽注射液（复泰奥）中文阐明书. [3] 特立帕肽注射液（フォルテオ皮下注キット 600μg）日本IF文件. [4] 特立帕肽注射液生物相似药临床实验设计指导准绳》. [5] livogiva-epar-public-assessment-report_en. EMA [6] FORTEO (teriparatide injection), for subcutaneous use.FDA lable. [7] movymia-epar-public-assessment-report_en [8] sondelbay-epar-public-assessment-report_en. EMA [9] Farías, J., Keller, G. A., Papouchado, M., Villa Etchegoyen, M. C., Criscuolo, M. E., Diez, R. A., & Di Girolamo, G. (2016). Relative bioavailability between two teriparatide formulations in healthy volunteers.International journal of clinical pharmacology and therapeutics, 54(8), 649–656. [10] Takács, I., Jókai, E., Kováts, D. E., & Aradi, I. (2019). The first biosimilar approved for the treatment of osteoporosis: results of a comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic study.Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 30(3), 675–683. [11] 特立帕肽注射液（CXSS2100011）申请上市技术审评讲演. |
万奢网手机版
