作者：深蓝观 吴妮 | 撰文 高翼 | 编辑 过去一年，创新药BD历来没按套路出牌。 再鼎以往每年要引进2-4个产品，2022年只引进了一款Seagen的抗癌ADC药物。云顶新耀、和铂将行将商业化的license in管线以更高的价钱license out进来，把biotech做成了CXO。 百济神州、君实、信达等在PD-1出海上接连受挫，和引进方演出“分手事情”。好在各自还有聊以安慰的BD项目。百济神州的BTK抑止剂全球销售额大幅增长，2022上半年同比增长262.9％。君实的TIGIT单抗JS006受权给Coherus，首付款3500万美圆，里程碑付款最高达2.55亿美圆。信达得赛诺菲喜欢，赛诺菲以40亿溢价入股，又将两款临床后期抗肿瘤药受权给信达。 在老牌BD玩家喜忧参半之际，康方生物和科伦药业抢占了年度BD头条。前者仰仗一款PD-1/VEGF双抗，取得来自Summit公司的5亿美圆首付款，买卖总金额有望高达50亿美圆。两周后，后者与默沙东达成7款临床前ADC药物的海外权益受权，总里程碑款最高可达93亿美圆。 以上固然刷高了license out记载，也难免有疑虑的声音。但创新药寒冬之下，受权买卖正在遭遇史无前例的冷遇。主要是由于接受监管和市场检验的这一批药中突围者少，因而受权终止事情频频发作。人们认识到license in/out的达成只是阶段性成果，想完成商业化终极目的堪比大浪淘沙。与此同时，资本开端更严厉地审问license in/out，药企出手时也变得愈加谨慎。 但创新药是一个长周期行业，中国创新药走上正轨的时间还不够一款新药从零到一落地。只需协作项目胜利率高于独立项目的逻辑没变，BD买卖永不停息。 在创新药BD下半场，license in/out将变得少而精，多元化的BD方式将发挥它们的作用。 01、2022，分手元年 BD买卖里，胜利的只是一部分，分手的也不在少数。究竟假如没有失败，胜利的买卖也很难彰显其重要性。而这一点，在创新药工业成熟的国度其实也有考证。 1997-2014年间，欧美市场里协作与非协作项目的胜利率都在增长，但协作项目一直坚持着8%的抢先优势。 受权买卖胜利率高，不只是由于受权项目自身优秀，还有协作双方及时扫除了失败的可能。“协作的优势在开发的后期愈加明显。这可能表明，公司在评价外部取得的产品时愈加严厉，并且在辨认开发过程早期可能失败的产品方面也愈加严厉。”这一推论来自Nature Reviews Drug Discovery上发表的《Trends in clinical success rates》。 简单来说，受权买卖一定存在较大的终止可能性。
图片：协作的优势 来源：Trends in clinical success rates.[2016][nature reviews. drug discovery] 值得关注的是，终止受权的数量从2021年下半年开端明显增加。熟习BD业务的投行董事陈承（化名）以为，前几年受权买卖数量持续走高，往常正好是第一批买卖项目接受市场检验的阶段。买卖项目基数大，终止受权的数量自然也不会少。 资本寒潮的影响也不容忽视，陈承弥补说，“药企会在自研产品和受权引进产品中权衡。在资金不充足的状况下，假如受权引进产品有十分高的几率取得商业化胜利，药企还是会保存的。但是在同等风险获益条件下，药企会优先推进自研产品，而不是外部的项目。由于外部项目胜利上市后，还需求支付里程碑费用。” 也就是说被分手的项目，或多或少存在着商业化胜利率低的状况。 过去一年国内市场里，信达生物有两款产品遭“退货”，一款是与礼来协作研发的PD-1抑止剂信迪利单抗，另一款是受权给Coherus的贝伐珠单抗生物相似药。 这两款产品的出海都筹谋多年，最终败在没有分离国际市场行情评价自身产品。美国市场不缺PD-1，也不缺贝伐珠单抗生物相似药。同类产品竞争饱和，而信达没有足够的证据来证明其优效性，无法压服FDA。其他PD-1出海失利的缘由也大约如此。 License in方式更需求企业有多方面才干，前期要产品选择和谈判议价才干，中期要临床开发才干，后期要消费和商业化才干，以及贯串一直的“钞才干”。 否则就会像和铂一样，为了生存将license in的巴托利单抗转卖给石药。巴托利单抗是和铂医药于2017年从HanAll Biopharma引进的，曾经处于临床III期，且停顿顺利。假如和铂没有堕入资金难关，巴托利单抗有望成为其第一款商业化产品。 云顶新耀的现金至少还够烧2年，却比和铂更早一步将引进的Trop2 ADC退回。这款Trop2 ADC是云顶新耀在2019年从Immunomedics引进的，去年6月刚刚上市，成为公司在国内的首个获批产品。收益近在眼前，云顶新耀转手将其卖回给Immunomedics，回收3.3亿美圆（约合22亿元人民币）差价。在云顶新耀的角度，或许是对自身商业化才干和产品竞争力自信心缺乏。 阅历过一次分手后，原本预期的利润可能就此化为乌有。答应方也能够找其他协作同伴，另谋出路。百济的PD-1替雷利珠单抗最先受权给了新基制药。2019年，新基被百时美施贵宝收购，而百时美施贵宝曾经有O药在手。于是，新基与百济终止了关于PD-1替雷利珠单抗的全球协作。 2年后，百济再次将PD-1海外商业化权益受权给诺华，首付款高达6.5亿美圆，创下了当时的首付金额新纪录。但是，二次受权的产品也不一定翻身改命，去年诺华曾经放弃申请百济PD-1在美上市。这再次阐明License in/out只是阶段性成果，一定撑得起高估值。 02、重塑license in/out License in方式的狂热始于2018年。当时的中国为license in方式加满了buff。 港交所18A、科创板允许未盈利创新药企上市，资本热情涌入医药行业，为药企引进受权提供资金支持。在引进产品后的临床实验阶段，本土药企也具有明显优势——仰仗着国内庞大、低廉的病人资源，比海外药企的临床实验更快、成本更低。加之，我国药品审评审批制度变革后,IND审批和NDA审批时间缩短了400多天，一个美好的商业化前景近在眼前。 当时，license in好做、故事也很好讲，能够随意为药企拉高估值、募集更多资金。但玩家中不乏追求短期利益的投资人和创业者，他们的目的不是企业长期运营，而是套现。这些企业没有原研技术支持、也没有商业化产品、现金烧不外2年，难免展开乏力。 一旦受权方终止受权,这些公司便失去一个潜在/成熟的商业化产品，收入及市场预期都会受影响。即便没有分手事情，当资本寒潮来临、license in红利期终了，一条腿走路的药企也难免遇到运营危机。曾经培育史上最快IPO、产品最快NDA的基石药业，往常卖掉了工厂。（详见《当创新药红利消逝》） 看到这样的结果，市场给出的反响就是，从狂热转向冷静，不再把license in资产当作资产。 一个最明显的表示是以License-in为主的创新药企不再受股市欢送。继续去年的海和药物、上海吉凯基因，今年新通药物、盛诺基医药被科创板上市委认定为科技创新才干缺乏，分别被暂缓审议和撤回。既然license in方式无法成为上市加速器，以上市为目的的企业对license in也就没有需求了。License in买卖由此会进一步减少。 据德勤研讨统计，2020年至2021年上半年，受权引进和对外受权的买卖数量皆坚持稳定上升，总买卖受权数量同比增长34.6%，但从2021年下半年开端，新受权买卖数量急剧下滑。美柏医健发现，2022年入围“跨境License in买卖TOP 10”的门槛从2021年的4.21亿美金变成了1.61亿美金。
图片：中国生命科学与医疗产业的受权买卖数质变更（2019-2022年） 来源：GBI,德勤研讨 同时，重磅license订单在二级市场也不一定能带来高估值，2022年跨境License in买卖金额TOP1的项目就是这样的待遇。 2022年2月27日，华东医药以9.3亿美圆的总额，从德国生物技术公司Heidelberg Pharma引进4款ADC新药的亚洲权益(除日本外)。其中三款处于临床前，另一款刚刚展开海外I/IIa期临床实验。 彼时正值创新药行业低谷，或许是资本市场觉得这项过于早期的License in短期内无法产生回报，于是在音讯发布的第一个买卖日，华东医药股价不涨反跌。 不外，华东的创新药在资本市场没找到正反响，但管线的综合度得到了提升。在这个过程中，传统药企发现自己才应该是license in的主角，他们资金充足、综合才干强、有扩展创新产品管线的需求。“但传统药企出手激进，更愿意看一些处于临床后期，以至已上市的产品。”陈承弥补到。 投行Terroya的统计也阐明了这一点，对比中国与全球引进肿瘤药的所处阶段，能够发现：国内的引进买卖中，处于发现阶段的产品只需2%，处于临床三期的产品占25%；全球的引进买卖中，处于发现阶段的产品达20%，处于临床三期的产品有10%。 License in资产变得不值钱之后，大家开端等候将自研产品变现的故事。于是，license out的呼声高涨起来。当中国第一批产品开端受权海外时，药企和行业人士都在追求天价license out订单。2021年，百济TIGIT抑止剂ociperlimab夺得项目总买卖金额榜首（29亿美圆），2022年，康方的PD-1/VEGF双抗以50亿美圆再次进步license out总金额天花板。 但反过来也是一样的，达成license out只是一个新起点。一朝分手，最好的状况也就是和信达一样，赚个首付款和“分手费”——1.15亿美圆的基于监管和销售的里程碑金额。 实践上，license out项目在欧美市场完成商业化、取得全球市场销售额的分红才是真身手。固然分红比例普通难以超越20%，但对受权方来说，这是一笔持续的净利润。 与其说受权买卖淡漠，不如说向着少而精的方向展开。这对药企进步了请求，要BD和自研两条腿走路，又要引进和输出都优秀。 03、BD永不眠 “境外买家曾经认识到中国有一些创新药企，但同质化现象比较严重。在境外买家的观念里，license in的标的应该是差别化明白、优势明显的项目，所以他们在选择产品时会很严厉。” 陈承依然觉得创新药出海的形势会越来越好，“国际化是创新药独一的出路，哪怕撞的头破血流也必定要在国际化道路上往行进”。 而创新药的后半场里，企业和企业之间也从原来地道的产品买卖，慢慢向更深层次的协作展开。在受权买卖之外，还有分离开发、商业化协作、成立合资公司、收购等BD新玩法。 赛诺菲和信达的协作，是一个license out+股权投资的典型案例。赛诺菲以20%的溢价在低位入股信达，同时将两款抗肿瘤药物的中国区权益license out给信达。这有利于赛诺菲以股权的方式深度参与到与信达的协作中，双方共享资本市场红利。信达生物也赚得盆满钵满，取得了一笔6亿欧元（约40亿人民币）的融资和两款临床后期的抗肿瘤药物，赛诺菲的背书也足够振奋股价。 一位业内人士透露，引进方在寻觅BD项目时，也会看重“人”。能够达成这类深度战略协作，除了受权方对被受权方研发实力的认可，还需求企业间有一定的信任基础。信达总裁刘勇军此前是赛诺菲全球研发部副总裁，康方董事长夏瑜固然造谣称自己在deal之前没和SUMMIT灵魂人物罗伯特·杜根有联络，但前者曾经参与到伊布替尼的开发，或许是后者主动找上门的一大缘由之一。 这位业内人士十分看好此类BD方式，“我们曾经有了一系列出海失利的先例，中国biotech出海自信心备受打击，而深度绑定的BD方式对他们是一种鼓舞。” 其实，早在2019-2020年，药企间股权协作、成立合资公司的状况就很常见了。安进与百济神州、辉瑞与基石药业，是MNC参与生物技术企业股权投资的代表。复星、药明选择与境外药企合资，成立复星凯特、药明巨诺将CAR-T疗法引入中国。 德勤研讨剖析，近年来，随着监管趋严和政府关于原始创新的支持力度持续加大，越来越多的外资企业选择与本地企业构建战略协作关系来加速在中国的前沿投入和市场准入，跟本土药企树立战略协作关系，加深绑定，来深化在中国医药市场的规划，多元化趋向愈加明显。 国内的受权买卖愈加方便，相比跨境的受权买卖，多元化特征愈加明显。
图片：2022年H1跨境买卖类型与国内买卖类型 来源：美柏医健 其中，并购方式值得等候。biotech公司想活下去，无非就是两种路，一种是向投资机构融资，另一种与传统药企协作。由于投资人信任感降低，2021年开端大部分biotech走不通第一条路。 传统药企和投资人的目的不同。投资人更多在意在特定时间内的回报。传统药企有扩展创新产品线、维护股价和市值的需求，license in正中下怀。所以很多时分，传统药企比投资人接纳度更高。在2022年，恒瑞、复星、石药、中生制药纷繁出手。 陈招以为，“不论以哪种方式，随着医药行业的展开，BD肯定是越来越生动的。”由于只需协作项目胜利率高于独立项目的逻辑没变，BD就没有停息的理由。 本文转载自其他网站，不代表健康界观念和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联络我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn） |
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