瞬时弹性超声与多参数模型分离肝纤维化早期无创检测诊断肝 ...

成都华西华科研讨所研发肝纤维化早期无创检测诊断系统研讨经过剖析瞬时弹性超声（FibroScan)值和APRI、FIB4、FibroIndex3个肝纤维化多参数 模型单独、分离诊断肝纤维化、肝硬化的诊断价值，为无创诊断肝纤维化提供一些临床依据。措施搜集经 临床确诊的各种病因的肝纤维化患者55例、肝硬化患者51例，检测ALT、AST、G、PLT,依据公式计算APRI、 FIB"4、FibroIndex 3 个模型值，同时行 FibroScan 检査。剖析 FibroScan 值、APRI、FIB~4、FibroIndex 3 个模型值 与肝纤维化水平的关系及其相关性，评价Fibn>Scan与3个模型单独、分离诊断肝纤维化、肝硬化的诊断价 值。结果在不同病因的慢性肝病患者中，由肝纤维化组到肝硬化组，所测的FibroScan、APm、nB4、Fibro* Index均呈上升趋向.，差别有统计学意义(P均<〇. 〇5)，相关剖析显现，APRI、FIB*4、FibroIndex与FiferoScan值 均呈正相关(相关系数r分别为0. 278,0.471，0 464,尸均<0. 05)。APRl、FIB*4、FibrIndex 3个模型诊断肝纤 维化、肝硬化的R0C曲线下面积（AUC)分别为0.741、0.825、0.826,0.7矣八11(：矣0.9,诊断价值均为中等〇 FibroScan 诊断的 AUC 为0. 867,高于 APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型中的任何 1 个。APRI、FIB4、FibroIndex 3个模型与FibreScan分离后，AUC值分别进步到0. 885、0. 895、0. 884,诊断精确度明显进步。如将FibroScan 与3个模型同时分离，可将AUC值进步到0.906,诊断精确度已抵达高度。结论FibroScan分别与APRI、 FIB4、Fibn>Index多参数模型具有正相关关系。FibroScan、APRI、nB4、FibroIndex 4者分离诊断肝纤维化、肝 硬化,可提髙诊断精确度。

瞬时弹性超声（FibroScan)经过丈量肝硬度评价肝 纤维化，具有精确、高效、无创等优点，与肝活检的分歧 性最高可达80%，可部分取代肝活检m。血清学指标 不时是临床诊断肝纤维化的主要参考依据，但没有单 项血清学指标能敏感、精确地反映肝纤维化水平[2]。 多参数模型采用临床常用的血清学指标，诊断肝纤维 化、肝硬化的精确性高于单个指标，简单易行，关于评 估患者的生存和预后优于Child-Pugh评分，在单中心 和多中心研讨中都具有较高的价值[3]。APRI(AST/ PLT比值）、FIB4、纤维化指数（FibroIndex)3个模型因 所含参数较少，操作简单，计算方便，且与肝活检有较 髙的契合率而备受关注。本研讨经过搜集临床确诊的 肝纤维化、肝硬化病例，检测血清学指标，计算APRI、 FIB-4、FibroIndex模型值，同时行FibroScan检査，旨在 剖析 FibroScan、APRI、FIB"4、Fibrolndex 与肝纤维化程 度的关系及其相关性，评价其单独、分离诊断肝纤维 化、肝硬化的诊断价值，为肝纤维化的无创诊断提供一 些临床依据。

对象与措施

—、对象

2011年3 ~9月山西医科大学第一医院感染病科 门诊、病房依据病史、临床病症体征、实验室检查、影像 学检査确诊的各种病因肝硬化患者51例，男33例，女 18例，平均年龄（52. 90 ±11. 63)岁。诊断规范参照 2004年版《肝硬化中西医分离诊治计划》：患者有相关 病史、临床病症、体征;超声示:肝脏名义凹凸不平、锯 齿状;CT示:肝外缘结节状隆起，肝裂扩展，尾叶/右叶 比例> 0. 05，脾大;内镜示:食管静脉曲张，实验室检査 可有肝功用及其他血清学异常。肝纤维化患者55例， 男31例，女24例，年龄18 ~ 74岁，平均（47. 59 ± 14. 67)岁。诊断规范参照2006年版《肝纤维化中西医 分离诊疗指南》：肝纤维化患者病史均超越6个月，有 或无临床病症、体征;超声示:洋溢网格改动但无结节 构成，HA、IV-C0L等血清学指标契合肝纤维化。患者 疾病构成状况见表1。一切标本及资料均取得患者及 家眷知情同意，并经山西医科大学伦理学委员会审査 并经过。

二、措施

搜集患者病例资料、外周静脉血，检测丙氨酸氨基 转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、球蛋白（G)、

表1 106例患者的疾病构成状况

疾病

例

%

慢性乙型肝炎肝纤维化

31

29.23

慢性丙型肝炎肝纤维化

10

9. 43

药物性肝炎肝纤维化

6

5.67

酒精性肝炎肝纤维化

2

1.89

化学毒物肝炎肝纤维化

2

1.89

自身免疫性肝炎肝纤维化

4

3.77

乙型肝炎后肝硬化

37

34.91

丙型肝炎后肝硬化

5

4.73

酒精性肝硬化

4

3. 77

肝豆状核变性肝硬化

1

0.94

自身免疫性肝炎肝硬化

1

0.94

原发性胆汁性肝硬化

1

0.94

不明缘由肝硬化

2

1.89

合计

106

100

血小板(PLT)等血清学指标。APRI模型包含AST、PLT 2 项指标，计算公式为 APRI = AST( U/L)/PLT( x 109/ L) ;FIB4模型包含ALT、AST、PLT、年龄4项指标，计 算公式为 FIB4 =[年龄（岁）x AST ( U/L) ]/j [ PLT (x 109/L) ] x [ ALT( U/L) ]1/21 ; Fibrolndex 模型包含 AST、PLT、G 3项指标，计算公式为Fibrolndex = 1. 738 - 0. 064 [ PLT( x lOVmm3) ] + 0. 005 [ AST( U/ L) ] +0 463 [ G( g/dl)]，同时行 nbroScan 检査。

三、统计学剖析

计量资料采用均数±规范差（i ± 0表示,经方差 齐性检验和正态性检验，两组定量资料的比较采用t检 验;相关性采用Pearson相关剖析;计算各个肝纤维化 多参数诊断模型的灵活度、特异度、R0C曲线下面积 (area under the ROC curve，AUC ),并做出受试者工作 特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve)。采用SPSS 17.0统计软件包中止剖析< 〇. 05为差别有统计学意义。

结 果

1. FibroScan、APRI、FIB4、FibroIndex 与肝纤维化 水平的关系:肝硬化组的Fibr〇Scan、APRI、FIB4、Fibr〇- Index均高于肝纤维化组，组间差别有统计学意义（P 均<〇.〇5)。见表2。

表 2 FibroScan、APRI、FIB4、FibroIndex 与 肝纤维化水平的剖析与比较(i±s)

组别

APRI

FIB4

Fibrolndex

FibroScan (kPa)

肝纤维化组

1.07 ±2. 00

2.81 ±3.37

3.71 ±6.44

9. 72 ±5. 82

肝硬化组

2. 33 ±2.0

5. 86 ±4. 81

9. 62 ±5.78

29. 79 ±21. 12

t值

-2.488

-3. 593

-4.980

-6. Ill

P值

0. 015

0. 001

< 0.001

< 0.001

表 3 APRI、FIB~4、FibroIndex 与 FibroScan 值的相关性剖析

指标

r值

p值

APRI

0.278

0.006

FIB4

0.471

< 0.001

Fibrolndex

0.464

< 0.001

2. FibroScan 与 APRI、FIB'4、FibroIndex 的相关性 剖析：APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型值与 FibroScan 值均呈正相关（相关系数/分别为0.278,0.471, 0.464，户均<0.05)。见表3,图 1。

3. FibroScan 与 APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型 单独、分离诊断肝纤维化、肝硬化的比较:APRI、FIB4、 Fibrlndex3个多参数模型诊断肝纤维化、肝硬化的 AUC 分别为 0 741、0 825、0. 826，均 0. 7 矣 AUC 专0 9，3 个模型的诊断价值均为中等。FibroScan诊断肝纤维 化、肝硬化的AUC为0.867,有较高的诊断价值，高于 APRI、FIB4、Fibrolndex 3个模型中的任何1个0 APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型与 FibroScan 分离后， 灵活度、特异度虽未见明显进步，但AUC值分别进步 到0. 885、0. 895、0. 884,诊断精确度明显进步。进一步 研讨显现，如将 FibroScan 与 APRI、FIB4、FibrIndex 3 个模型分离，可将诊断精确度AUC值进步到0. 906,诊 断精确度已抵达高度。见表4,图2。

表4 FibroScan与3个模型诊断肝纤维化、肝硬化AUC

模型

灵活度

特异度

AUC

95% Cl

P值

FibroScan

0. 756

0.863

0.867

0.794-0.941

<0.001

APRI

0.711

0.706

0.741

0.643 -0. 840

<0.001

FIB-4

0.756

0. 843

0. 825

0.728 ~ 0.910

<0.001

Fibrolndex

0.911

0.648

0. 826

0. 739 - 0. 913

<0.001

FibroScan + APRI

0.844

0. 804

0.885

0.818-0.952

<0.001

FibroScan + FIB-4

0.711

0.941

0.895

0. 832 - 0. 957

<0. 001

FilioScan+Filxc)b)dex

0. 784

0.873

0. 884

0.730-0. 903

<0.001

F+A+F+F

0. 756

0.922

0.906

0.849-0. 963

<0.001

注:F + A + F + F 为 FibroScan + APRI + FIB4 + Fibiolnden

讨 论

肝纤维化如不迭时诊断和治疗，最终可停顿成为肝硬化，影响患者的生存质量，缩短寿命，以至并发肝 癌[4_5]。肝活检是目前公认的诊断“金规范”，但为有创 伤检查，并发症发作率较高，不易用于临床治疗的随 访[6]。FibroScan是近年来遭到学者们普遍关注的诊断 肝纤维化的新措施，经过丈量肝硬度评价肝纤维化，具 有精确、高效、无创等优点。FibroScan检测能更精确地 反映肝脏实践的纤维化水平，相关于病理学活检，有更 大的检测范围，并可用于临床治疗的随访研讨。FibroScan 用于诊断慢性丙型肝炎 （ chronic hepatitis C ， CHC)患者肝移植术后复发招致的肝纤维化和肝硬化 精确度很高[7]。本研讨结果显现:随着慢性肝病的进 展，由能产生慢性炎症、纤维组织积聚较少的肝纤维化 组，到胶原纤维过度积聚的肝硬化组不同的病理阶段, 所测的FibroScan值呈上升趋向,组间比较差别有统计 学意义(P<0.01)。进一步研讨显现,FibroScan诊断 肝纤维化、肝硬化的精确度可达〇. 867，目前，FibroScan 诊断肝纤维化各期的硬度值各家报道不一，没有公认 的确切数值，普遍以为FibroScan在诊断肝硬化时有较 高的价值，硬度值（以kPa为单位）大约在12.5 ~ 75.5 kPa，平均值（38. 80 ±21.30) kPa,但大都基于 CHC研讨[8]。本研讨是多种病因招致的肝硬化FibroScan 值 10. 1 ~ 75. 0 kPa, 平均值 （ 29. 79 ± 21. 12 ) kPa，提示FibroScan值在CHC招致的肝硬化较高，而在 其他病因肝硬化可能较低，但需求国内大样本实验进 一步证明。

多参数诊断模型主要经过优化不同的血清学指 标，由公式计算综合得分，诊断肝纤维化。模型的取值 是连续变量，包含一个范围，更合适判别肝纤维化的预 后。近年来，国内外树立了大量的多参数诊断模型，部 分模型曾经中止了深化研讨和完善的大样本考证，为 学者们提供了较多的牢靠资料。由于疾病谱的不同， 国外大多数模型均树立在CHC和ALD患者中并中止 考证，而我国则以CHB患者为主要研讨对象[9_w]。本 研讨显现,APRI、FIB4、Fibr〇IndeX 3个模型值随着肝纤 维化水平的增加而逐步增大，且与FibroScan值均呈正 相关，提示可作为诊断肝纤维化的重要指标，进一步验 证表明，3个模型诊断肝纤维化、肝硬化的AUC分别为 0 741、0. 825、0 826，均 0 7 矣 AUC 专 0. 9，3 个模型的诊 断价值均为中等。当前大多数学者都倾向于,无创诊 断肝纤维化的展开方向应该是将各种无创措施中止联 合检测和整体评价，以进步诊断的精确度。Coco等[11] 经过对228例CHC患者的研讨显现,FibroScan、APRI、 Fomslndex诊断肝纤维化、肝硬化的AUC分别为 0. 882、0. 618、0. 756,且与肝活检有较高的相关性。FibroScan 与多参数模型分离应用 ，既可 以弥补 FibroScan

中华临床医师杂志（电子版)2〇12 年 10 月第 6 卷第 20 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition), October 15,2012. Vol. 6. No. 20

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易受检测者客观要素影响，大量腹水和过度瘦削的患 者不能检测的缺乏，又能弥补多参数模型的血清学指 标在一定水平上遭到肝脏炎症、坏死的影响，进一步提 高诊断精确度。本研讨中，APRI、FIB4、FibroIndex 3个 模型诊断肝纤维化、肝硬化的精确度均为中等，与Fi- broScan分离后，灵活度、特异度虽未进步，诊断精确度 明显进步，如将 FibroScan、APRI、FIB4、FibrIndex 4 者

分离，诊断精确度可达0. 906。可见FibroScan与多参 数模型有各自的优势和缺乏，分离运用的确能够显著 进步肝纤维化、肝硬化的诊断精确性。

稀有多发骨结核一例患者男,49岁，因重复胸腰部酸痛13年余,加重伴小便不 畅、双下肢麻木3d人院。査体:患者消瘦，双下肢明显萎缩。胸 椎及腰椎棘突多处有压痛、叩击痛，尤以T8、T9、T10、T11压痛明 显，右下肢小腿外侧皮肤觉得削弱。人院期间体温36.3 ~ 37.9 ^。实验室检査：白细胞21.1 x 109/L,中性粒细胞16.7 x 10VL,血沉41 mm/1 h,人血白蛋白31.1 &/L,甲胎蛋白、癌胚抗 原、前列腺总抗原均正常，尿本-周蛋白测定阴性。影像学检査: X线示胸腰椎多发椎体呈方形椎，前纵軔带钙化，椎小关节显现 含糊。可见多发椎体溶骨性破坏，以胸椎为甚，椎体紧缩变扁， 部分附件破坏,脊柱旁可见多发向外膨出的软组织肿块影，右侧 第9肋骨部分呈溶骨性破坏，密度减低，皮质稍错位不连（图1， 2)。MRI示胸腰瓶椎多发椎体和附件呈结节、斑片状骨质破坏, 以胸椎受累为主，大部分病灶呈收缩性生长，部分构成软组织肿 块，平扫为稍长T1、稍短T2信号，增强扫描呈大部分边沿环形强 化,T2 ~3及T8部分构成软组织肿块并突向椎管致部分椎管狭 窄。椎间盘形态、信号未见明显异常,脊髓形态信号无异常。另 可见部分肋骨呈相似骨质破坏改动（图3 ~5)。CT示多发肋骨 收缩性骨质破坏。L1棘突活检:取一小块组织，呈黄色干酪坏死 样;病理学检査:送检组织中见大量粉染的干酪样坏死,坏死灶 周边可见散在散布的朗格汉斯细胞及上皮样细胞，并见片状的 死骨，死骨之间纤维血管增生伴多量淋巴浆细胞浸润（图6)。，印象:L1棘突结核。

讨论本病例除了强直性脊柱炎改动外，还兼并有多发骨 结核。》1!<1心等[1]将多发骨结核定义为：由结核分枝杆菌惹起 的，非相邻的2处或2处以上同时发作的骨和（或）关节病变。 分三型：I型,多发脊柱结核:病变仅触及脊柱不同节段（或固然相同节段，但相隔至少i个椎体以上）；n型，多发关节结核:病 变仅触及不同部位关节；m型，复合多发骨结核:病变同时触及 关节、脊柱或其他部位。本病例即属于M型。

多发骨结核临床上相对少见，大约占骨结核的5% -10%。 骨结核中脊柱占第一位，其中99%为椎体结核,1%为附件结 核w。本例稀有在于除了骨结核影像表示不典型外，还兼并了 附件及肋骨的结核。笔者査阅了有关不典型结核的文献报 道％1,总结如下:（1)脊柱结核椎体信号改动呈多样性:大多在 T1WI上呈平均低信号，少数呈混杂低信号，极少数为等信号和 高信号。在T2WI上多呈混杂髙信号，部分呈平均髙信号，极少 数呈等信号和低信号。增强可见不平均轻度强化，少数可见均 匀强化和环形强化。（2)病灶生动时能够呈溶骨性破坏，病变区 周围呈环形或半环形钙化带。（3)能够见不到典型的虫蚀样破 坏,而呈大的空泛样破坏，累及同侧椎弓根以至横突，胸椎可能 累及肋骨,破坏区内无游离死骨，周围也无骨质增生带,表示与 肿瘤相似。（4)椎间盘信号改动不明显，也可见不到椎前、椎旁 软组织肿胀及典型椎体破坏表示。（5)主干结核少见，是指发作 于管状骨不侵犯关节的结核。包含发作于主干髄腔和干骺端松 质骨。锁骨、肋骨、肱骨、尺桡骨、股骨及胫腓骨均可发作。（6) 有学者察看21例老年椎体结核的MRI表示，以为老年脊柱结核 多为边沿型，椎体骨质破坏以椎体中后部多见，椎旁脓肿无或 较小。

鉴别诊断:恶性病变有多发性骨髓瘤和转移瘤，良性病变有 骨纤维异常增殖症。多发性骨髓瘤表示为骨的多发虫蚀状破 坏，其病变周围无硬化反响。转移瘤病灶周围亦无硬化反响。 骨纤维异常增殖症的囊状透亮区边沿润滑,能够有硬化边环绕， 但周围骨质没有硬化改动。发作于肋骨的骨纤维异常增殖症， 部分肋骨收缩较明显，伴肋骨骨折者少见[5]。