综述|生命早期，影响过敏进程的要素

【摘要】特应性皮炎、食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎等过敏性疾病的展开构成过敏进程，其受多 种要素的影响。本文针对在生命早期，遗传、营养、抗生素运用等影响过敏进程的要素中止综述，并剖析其内在联络。

【关键词】过敏进程; 宫内环境; 早产; 出生体重; 生命早期

“特应性 ( atopy) ”一词被用于描画一系列过 敏性 疾 病，包 括 食 物 过 敏 ( food allergy，FA) ，特应性皮炎 ( atopic dermatitis，AD) ，过敏性鼻炎( allergic rhinitis，AR) ，枯草热 ( hay fever) 和哮喘 ( allergic asthma，AA) 等。过敏性疾病的发生、展开呈现出一定的规律，从 特 应 性 皮 炎、哮喘到过敏性鼻炎的次第展开被称为过敏进程( atopic march 或 atopic triad) 。过敏进程是在遗传背景、过敏原接触和环境要素的共同作用下发作的。

本文从特应性皮炎、哮喘到过敏性鼻炎的发 生、展开过程中，遗传、母亲孕期营养、胎龄、出生前后抗生素裸露、家庭环境和辅食添加等要素对过敏进程的影响中止综述。

1、相关假说

近年来，过敏性疾病备受关注，相关研讨日益 增加。1973 年，Fouchard 提出了 “过敏进程 ( atop- ic march) ” 的概念，描画在婴儿期患特应性皮炎，并于随后相继呈现食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎的 过程［1］。

经典的过敏进程，以特应性皮炎为首发疾病， 随着年龄的增长，逐步展开为哮喘和过敏性鼻炎， 但仅约 3. 1% 的儿童遵照经典过敏进程的轨迹呈现过敏性疾病。因而 Hill 等［2］ 提出了一个范围更大的、可替代的过敏进程方式: 特应性疾病的发作由特应性皮炎开端，然后表示出其他任何一类过敏性 疾病，即患者可能在没有发作哮喘或过敏性鼻炎的

关于过敏性疾病的发作有两种不同的假说: “卫生假说 ( hygiene hypothesis) ” 和 “饮食-微生物组学假说 ( diet-microbiome hypothesis) ”。前者指自身免疫性疾病和过敏性疾病发病率上升，与儿童 时期卫生状况改善和接触传染源减少相关，对立原 免疫反响减少，招致顺应性免疫系统功用障碍。而 后者则提供了另一种解释，膳食纤维摄入减少和脂 肪摄入增加，饮食习气和饮食结构的改动，会改动 肠道微生物组的构成，招致免疫调理分子发作改动，在过敏反响调理中发挥重要作用［3-4］。

2、盛行病学

随着社会的不时展开，过敏性疾病的发病率呈逐年上升的趋向。盛行病学调查显现，兴隆国度过敏性疾病的发病率高于展开中国度，而随着展开中国度工业化的不时展开，过敏性疾病的发病率呈上升趋向。

特应性皮炎是儿童常见的炎症性皮肤病之一， 据 Paller 等［5］ 研讨报道，全球患病率约为 10% ～ 20% ; 食物过敏通常在儿童早期与特应性皮炎共存，影响着兴隆国度 1% ～ 5% 的人口［6］。全世界大约有 3 亿人患有哮喘，而大约 50% 的哮喘成人和大多数哮喘儿童患有过敏性哮喘［7］。盛行病学研 究表明，过敏性鼻炎在展开中国度的发病率逐步增 加，目前影响全球 10% ～ 40% 的成年人和 2% ～ 25% 的儿童［8］。

患特应性皮炎比未患特应性皮炎的儿童更易发 生其他过敏性疾病，婴儿期特应性皮炎与过敏性鼻 炎和哮喘的发作密切相关，特应性皮炎是最强的危 险要素之一［9］。在特应性皮炎发病和病程研讨中， 将特应性皮炎分为 4 种表型: 早发短暂型 ( early- onset-early-resolving AD) ，早发持续型 ( early onset- persistent AD) ，晚发型 ( late onset AD) ，未发型 ( never had AD) 。哮喘患病率在早发持续型特应性皮炎患儿中为 17. 5% ，而在未发型特应性皮炎儿童中为 7. 5% ; 具有早发持续型和晚发型的儿童患过敏性鼻炎的风险增加［10］。我国儿童过敏进程前 瞻性队列研讨显现，51. 69% 的儿童患有早发持续型特应性皮炎，而这些儿童早期呼吸道变应性疾病的患病率高于早发短暂型特应性皮炎儿童［11］，提示早发持续型特应性皮炎在很大水平上能够预测哮喘和过敏性鼻炎的发作。

不只是特应性皮炎及其亚型对其他过敏性疾病有影响，过敏进程中食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎之间也有着虚无缥缈、相互影响的关系。与特应性皮炎及其他过敏性疾病的发作相似，患食物过敏比未患食物过敏的患儿更早呈现哮喘，而严重或多重食物过敏患儿在≥6 岁时发作哮喘的概率明显升高。与无哮喘患儿相比，哮喘患儿过敏性鼻炎患病率也有升高趋向; 但有研讨表明，2 岁前患哮喘与过敏性鼻炎患病无显著相关性，表明 2 岁前患哮喘与过敏进程的相关性不大［2］。

不同的研讨中特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病的发病率各不相同，展开 中国度与兴隆国度数据也不尽相同，过敏进程是在 遗传背景、过敏原接触和环境要素等多重要素影响 下发作和展开的。

3、发病机制

过敏进程是具有共同遗传背景、过敏原接触和 环境易感要素过敏性疾病的展开过程。作为先天免 疫系统的组成部分，皮肤具有包含微生物、化学、物理和免疫屏障等多种防御功用，不同皮肤屏障间 的相互谐和能抵御外界刺激，维持皮肤稳态; 而皮肤黏膜屏障功用障碍与特应性皮炎、食物过敏及哮 喘、过敏性鼻炎的发作有着密切的关系。丝聚蛋白( filaggrin，FLG) 是一种屏障蛋白，在角质层的结构和组成上起着重要的作用，FLG 基因突变可损伤皮肤屏障功用并诱发过敏反响，增加个体早期患特 应性皮炎及展开为严重特应性皮炎和哮喘的风险［12］。胸腺基质淋巴细胞生成素 ( thymic stromal lymphopoietin，TSLP) 是一种白介素-7 ( IL-7 ) 样上皮细胞源性细胞因子，能调理 Th2 型免疫反响， 与特应性皮炎、食物过敏发病相关，且 TSLP 多态性和过表白与哮喘密切相关［13］。IL-33 来源于上皮细胞，经过抑止致瘤性 2 /IL-1 受体辅助蛋白异二聚体 ( suppression of tumorigenicity 2 /IL-1 receptor， ST2 /IL1RL1) 作用于巨噬细胞、朗格汉斯细胞、 Th2 细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。Molofsky等［14］研讨发往常特应性皮炎患者或气道炎症患者 中，IL-33 在皮肤或气道上皮细胞中高表白。IL-25也是一种上皮细胞源性细胞因子，经过与Th2 细胞因子谐和作用，抑止上皮中丝聚蛋白表白，加重皮 肤屏障功用障碍。一旦外部过敏原接触皮肤，便会 经过受损的皮肤屏障刺激角质构成细胞分泌 TSLP、IL-25、IL33 及其他细胞因子，并与嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、朗格汉斯 细胞等免疫细胞共同刺激 Th2 型免疫反响，产生IgE，招致皮肤黏膜部分及全身的免疫反响［13-17］。

在时间次第上，过敏进程表示为特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎间随着年龄增长此起 彼伏的呈现; 而在解剖结构上，它也遵照着皮肤- 胃肠道-呼吸道间的空间演化，这与身体各部位的 微生物种群密切相关。大量研讨表明，皮肤微生物 种群在特应性皮炎发病过程中起关键作用，在儿科 特应性皮炎患者的疾病停顿过程中察看到皮肤微生 物组群发作了改动; 同样生命早期肠道微生物群的紊乱与过敏性疾病的展开有关，并且发现食物过敏 患者的肠道微生物组成较健康者发作明显改动; 此外，生命早期气道微生物群的构成能影响哮喘的发 病［18-22］。总而言之，与个体共生的各类微生物可 抵御外源性病原体的入侵，是构成皮肤屏障的一个 重要组成部分，影响着身体的免疫反响，且身体各 系统各部位间的微生物种群改动不止在部分发挥作 用，也存在相互作用，从而招致过敏进程的发作和 展开。

4、影响要素

4. 1 遗传背景

家族史是子代发作过敏性疾病的风险要素。一 项瑞典前瞻性队列研讨表明，双亲都是过敏体质， 是子代 5 ～ 10 岁时发作过敏性疾病的强预测因子［23］。父母特应性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎病史 与子代过敏性疾病的严重水平相关［24］。2019 年国内一项前瞻性出生队列研讨也发现，父母过敏史与 湿疹的发病相关［25］。关于呼吸系统过敏症，母亲 或父亲的哮喘病史都与后代患哮喘的风险增加有 关，且母亲哮喘史与儿童哮喘的展开有更密切的 联络［26］。

4. 2 出生前要素

母亲在孕期接触的过敏原能够招致子代过敏原致敏，由于胎儿第一次接触过敏原极大可能是在宫内，而食物过敏原能以完好的方式出往常羊水中［27］。荟萃剖析及系统综述表明，母亲在孕期限制饮食 ( 避食牛奶、花生、鸡蛋等过敏原) ，对孩子发作过敏性疾病并没有显著的预防作用［28］。而且，为避免后代过敏而限制母亲在孕期或哺乳期饮食，没有显现出明显的维护作用，反而招致妊娠期体重增加过少，以至对母亲的营养补给和胎儿生长产生不利影响［28］。可见，母亲在孕期避食及限制饮食对孩子过敏性疾病的预防作用不大，反而会对胎儿发育产生不利影响。

4. 3 出生胎龄与出生体重

早产儿在成人期更易患过敏性疾病。瑞典全国性队列研讨发现极早产 ( 胎龄 ＜ 32 周) 、极低出生体重 ( 出生体重 ＜ 1 500 g) 与食物过敏发作率增高相关［29］。出生胎龄 32 ～ 35 周的早产儿，儿童期毛细支气管炎、重复喘息和哮喘的患病率显著高于足月儿［30］。

宫内体重增长及出生体重与过敏性疾病风险相 关。一篇包含 10 项研讨，共 11 1000 名研讨对象的荟萃剖析发现，相较于正常出生体重 ( 2500 g≤出生体重≤4000 g) ，低出生体重 ( 出生体重 ＜ 2500 g) 是特应性皮炎的维护性要素，高出生体重 ( 出生体重 ＞ 4000 g) 是特应性皮炎的风险要素［31］。一篇系统综述表明，宫内生长受限、低出生体重对儿 童过敏性疾病的展开有维护作用［32］，这与多年来 的固有观念不分歧，表明关于不同的过敏性疾病， 低出生体重的作用效果可能不同。儿童哮喘和过敏 的大型多中心国际研讨 ( international study of asth- ma and allergies in childhood，ISAAC) 显现，低出生体重降低婴儿期特应性皮炎的风险，但却增加儿 童期哮喘的风险［33］。这可能是由于低出生体重儿 经过小气道肺组织受损的宫内顺应性机制而与哮喘 相关。加拿大一项大型回想性研讨，扫除了胎龄、孕期吸烟等混杂要素后，发现足月小于胎龄儿与儿 童期哮喘无关，且高出生体重与哮喘之间没有关 联，而极大出生体重 ( 出生体重 ＞ 6500 g) 会增加哮喘的患病风险［34］。提示，出生体重与过敏性疾 病的相关性可能是胎龄的另一种表示，真正的相关 要素是出生胎龄，这可能与不同胎龄的免疫系统发 育相关。

4. 4 分娩方式

过去的十几年中，研讨者逐步认识到共生菌的作用，特别是在胃肠道定植的细菌在宿主免疫反响中的重要性。肠道微生物群经过影响 Th1 /Th2 / Th17 /Treg 细胞的均衡，对免疫耐受展开的影响庞大。分娩方式是影响重生儿胃肠道微生物群组成的要素之一。阴道分娩的重生儿，经过产道时接触并摄入母体阴道和结肠微生物群，构成肠道菌群定植初始方式。剖宫产招致子代肠道微生物的多样性减少，与儿童期特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等特应性和过敏性疾病的发作相关［29］。剖宫产会降低促炎细胞因子对 toll 样受体 ( toll-like receptor，TLR) 刺激的反响，招致婴儿后期呼吸道中细菌定植的增加，从而增加婴儿喘息的患病风险［35］。剖宫产出生的重生儿转化生长因子-β1 ( transforming growth factor-beta1，TGF-β1 ) 水平较低，而阴道分娩并裸露于较高水平 TGF-β1 的重生儿，在儿童期对特应性疾病的抵御力更强［35］。因而，剖宫产是增加过敏性疾病风险的要素，而阴道分娩则是维护性要素。

4. 5 出生前后抗生素裸露

盛行病学研讨证明儿童出生前后接触抗生素会 增加过敏性疾病的风险。动物模型研讨表明，抗生 素裸露对肠道微生物群的重建起着庞大的作用，并 使免疫反响向 2 型特应性炎症反响方向倾斜［36］。围产期抗生素运用会招致母体肠道、阴道、皮肤及 乳汁中菌群遭到破坏，扰乱母婴间健康菌群的传送［37］。Turi 等［38］一项大型回想性队列研讨表明， 孕期长疗程及孕早期运用抗生素都会增加子代患哮 喘的风险。与特应性皮炎相关的风险要素为孕期及 出生早期运用抗生素，而 Gao 等［25］研讨结果却与既往多项研讨结果相悖，他们发现婴儿出生后第一 年经过药物接触抗生素与婴儿特应性皮炎之间存在 负相关关系，表明特应性皮炎的维护性要素为出生 后第一年抗生素的运用。生命早期接触抗生素与过 敏性鼻炎无相关性，反而在之后的生活中继续多次 运用抗生素则会增加过敏性鼻炎的患病风险［39］。

在抗生素应用种类方面，广谱抗生素的影响大于窄谱抗生素，特应性皮炎发病风险的增加主要和大环内酯类、头孢菌素类相关，而哮喘与头孢菌素、超广谱青霉素、磺胺类及大环内酯类均有相关性［40］。需求留意的是，孕期抗生素运用与哮喘发 病风险之间的相关性可能遭到母亲感染这一混杂要素干扰［25］。母亲围产期感染，招致抗生素应用后 母亲或者子代微生物群发作改动，进而招致子代过敏性疾病风险增大［40］，然尚需更多更有效能的研讨扫除混杂要素的影响，明白出生前后抗生素应用的作用。

4. 6 家庭环境

过敏性疾病是基因-环境等多要素相互作用、Th2 细胞驱动的疾病。环境要素能够经过表观遗传机制，与过敏性疾病展开相关的基因产生相互作 用，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰等作用，因而孩子出生后的家庭环境便影响着过敏性疾病的停顿。南非食物过敏队列研讨 ( South African food allergy， SAFFA) 发现，城市及乡村环境关于过敏性疾病的风险要素不同，关于乡村孩子而言，母亲孕期及孩 子婴儿期裸露于农场动物对过敏性疾病结局有维护 性作用，而饮用非加工牛奶关于乡村儿童来说并不 都是维护性要素; 城市儿童，农场动物接触很少， 食用发酵乳制品可减少特应性皮炎和哮喘; 环境烟草裸露增加哮喘患病风险，而食用快餐和油炸肉类 食物增加过敏性疾病发病率［41］。

生活在城市地域有可能增加特应性皮炎的患病 风险，但尚未肯定致病的环境要素。固然特应性皮 炎患儿通常对室内尘螨敏感，但避免尘螨的战略还 不能证明能够预防特应性皮炎。生命早期特定的室 内过敏原，如屋尘螨、链格孢霉菌及蟑螂的致敏， 与哮喘患病风险增加相关［42］。在不同的研讨中， 早期接触宠物猫和狗过敏原，与哮喘患病风险增加 或者降低有关［43］，研讨结果不分歧。家庭湿润和发霉，与哮喘发病率增加显著相关［44］。

4. 7 生命早期饮食结构

早期饮食组成是决议肠道微生物组成的一个重 要要素，并且能够影响免疫反响和早期食物过敏的 展开。2019 年，中南大学的一项前瞻性出生队列研讨察看了 976 对母子，经过调查询卷取得产前、早期裸露和过敏结果的数据，证明对食物过敏的影 响要素是多方面的，包含遗传、环境和营养要素; 其中出生 6 个月内参与固体辅食会增加食物过敏的风险［25］。瑞典一项出生队列研讨表明无论父母是 否有过敏史，大于等于 4 个月的纯母乳喂养可降低婴儿出生后 4 年内过敏性鼻炎的患病风险，也能减少过敏进程中哮喘、过敏性鼻炎的风险［12］。但是， 美国儿科协会 ( American Academy of Pediatrics， AAP) 最近的临床讲演提出，母乳喂养对预防或延缓孩子食物过敏尚无确切结论，但该讲演指出，早 期在婴儿饮食构成中引入花生能够预防儿童期花生 过敏［28］。最近在英国中止的关于花生过敏的早期 开创性研讨 ( learning early about peanut allergy， LEAP) 亦表明，关于有高过敏风险的婴儿，在 4到 10 个月时添加花生能够降低以后花生过敏的风险，但早期引入花生并不能预防其他过敏疾病 ( 过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎) 的发作，也不能预防对其他食物过敏原 ( 蛋、牛奶、坚果) 和吸入过敏原的过敏［45］。

出生至满 6 个月纯母乳喂养、适时逐步添加辅食，辅食种类丰厚，或许是过敏性疾病展开的维护性要素。

综上所述，过敏性疾病如特应性皮炎、食物过 敏、哮喘、过敏性鼻炎等持续展开构成过敏进程， 但过敏进程并不只限于一种发病次第，其发作、发 展有卫生假说及饮食-微生物组学假说支持，是在 基因、环境的共同作用下展开的 2 型免疫反响，触及多种细胞因子的相互作用。母亲孕期宫内环境、生命早期的饮食结构、药物及寓居环境不同，都影 响着过敏进程的展开。过敏性疾病的逐一增加，过 敏进程的逐步停顿，招致罹患人群的生活质量下 降，家长焦虑，增加社会医疗担负，因而深化认识 过敏进程及相关影响要素，采取可用措施预防疾病 的展开，将减轻社会、个人、家庭担负，完成全人 照顾、全生命周期的照护理念。

参考文献：略