多黏菌素是多肽类抗生素，由于其肾毒性大被其他更保险的抗菌药物取代 ；但近年来随着对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌耐药形势日益严峻 ，可选择药物有限，临床重新启用多黏菌素。 我国常用的有多黏菌素 B（polymyxin B, PMB）和多黏菌素 E，但尚无多黏菌素的临床应用规范和指南，故组织全国相关范畴专家对多黏菌素的临床应用问题中止讨论，制定“多黏菌素临床应用中国专家共识”。 一、多粘菌素的药物代谢动力学与药效学特性 多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有 A、B、C、D 和 E 5 种。多黏菌素 B、E 仅有一个氨基酸的差别（见图 1）。多黏菌素 B 常用剂型为硫酸多黏菌素 B，多黏菌素 E 常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（colistin methanesulfonate，CMS）。
药物代谢动力学： 多黏菌素 B 主要经过非肾途径肃清（图2A），尿中的原型药物 <1%，肾功用不会影响多黏菌素 B 血浆浓度 。CMS 主要经过肾脏肃清，而多黏菌素 E 主要经过肾脏以外的途径肃清（图 2B） 。CMS 在体内转换成多黏菌素 E 起效。硫酸黏菌素为多黏菌素 E。 研讨显现 70% 的 CMS以原型经肾脏排出，肾肃清率为 103 mL/min，多黏菌素 E 肾肃清率仅为 1.9 mL/min。危重病患者、肾功用异常、间歇性血液透析和持续肾脏替代治疗对 CMS 的药代动力学有显著影响 ，且 CMS 和多黏菌素 E 均可被肾脏替代治疗肃清 。
药效学 ：目前以为多黏菌素的抗菌作用机制为 ： （1）其分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基分离，致细胞膜通透性增加，细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏，细菌收缩、溶解死亡 ； （2）可经囊泡接触途径，使细胞内外膜之间的成分交叉，惹起渗透不均衡，招致细菌收缩、溶解 ； （3）氧化应激反响招致羟自由基的积聚，破坏细菌的 DNA； （4）具有中和内毒素作用。 多黏菌素 B 和 E 在抗菌谱上基本坚持分歧，属窄谱抗菌药物，对绝大多数革兰阴性杆菌有较好的活性，如对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌具有较强的抗菌活性 ；对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属抗菌活性欠佳 ；而一切革兰阳性菌、厌氧菌以及部分革兰阴性球菌（淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌）、支原体、衣原体、变形杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌属、伯克菌属、寄生虫等对多黏菌素耐药 。 倡议多黏菌素 MIC 折点, 见表 1。
二、剂量、用法 硫酸多黏菌素 B 1 mg 相当于 10 000 单位 ；多黏菌素E 以黏菌素活性基质（colistin base activity, CBA）计算剂量，1 mg CBA=2.4 mg CMS ；1 mg CMS=12 500 单位 CMS。多黏菌素的临床应用剂量，目前尚无国内研讨数据。 2.1 肾功用正常患者的剂量、用法 多黏菌素 B的负荷剂量为 2.0～ 2.5 mg/kg （相当于 2～ 2.5万单位 /kg），输注时间 1 h；在 12～ 24 h后给予维持剂量 2.5～ 3mg/(kg · d)，分两次给药 , 持续输注 1 h 以上 ，不需求依据肾功用调整给药剂量。 多黏菌素 E 负荷剂量为 5 mg/kg CBA，最大剂量不超越300 mg CBA，持续静脉输注 0.5 ～ 1 h 以上 ；在 12 ～ 24 h 后给予维持剂量 2.5 ～ 5 mg/(kg · d) CBA，分 2 ～ 4 次给药 。 依据肾功用调整每日给药剂量。 2.2 肾功用不全患者 肾功用不全患者的倡议剂量，见表 2。
2.3 透析患者 接受肾脏替代治疗的患者不需调整多黏菌素 B 的负荷剂量或维持剂量 ，多黏菌素 E 的调整剂量见表 3。
2.4 特殊给药方式 雾化吸入 ：关于多重耐药菌（multi-drug resistant, MDR）或普遍耐药菌（extensively drug-resistant, XDR）感染惹起的医院取得性肺炎（hospital acquired pneumonia， HAP）或呼吸机相关肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）患者， 倡议雾化吸入多黏菌素，多黏菌素 B 50 mg 溶于 5 mL 无菌注射用水中，每 12 h 一次 ；多黏菌素 E 30 ～ 60 mg CBA 溶于 2 ～ 4 mL 生理盐水中， 每 8 ～ 12 h 一次 ，应现配现用。 脑室注射 / 鞘内注射 ：关于全身用药 48 ～ 72 h 仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎，倡议 每天脑室内或鞘内注射 5 mg（5 万单位）多黏菌素 B 或 12.5 万单位CMS（约 4.1 mg CBA） 。首选脑室注射 ；鞘内注射时应留意采用推拿注射法迟缓推注，留意发作部分刺激的可能。 2. 5 血药浓度监测 多黏菌素 B 稳态时 AUC0 ～ 24 h 为 50 ～ 100( mg · h)/L，稳态血药浓度维持在 2 ～ 4 mg/L ；多黏菌素 E 稳态时AUC0 ～ 24 h 为 50 (mg · h)/L，稳态血药浓度维持在 2 mg/L。 多黏菌素血药浓度上下和抗菌效果、肾毒性紧密相关，重症患者体内多黏菌素药动学变更较大，血药浓度监测不只能保障治疗效果，也能降低肾脏损伤的风险 。 三、临床应用 专家意见 1 ：不倡议多黏菌素单独应用，依据不同感染部位、不同病原菌及药敏状况分离其他抗菌药物。 3.1 肺部感染 专家意见 2 ：关于 MDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌招致的 HAP/VAP患者，倡议静脉应用抗菌药物分离雾化吸入多黏菌素辅助治疗；关于 XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌招致的 HAP/VAP患者，倡议多黏菌素静脉分离雾化吸入治疗。 一项随机对照研讨比较静脉注射和雾化吸入 CMS对 VAP 的疗效，两组患者均接受亚胺培南静脉注射治疗，治愈率差别无统计学意义，但雾化吸入组急性肾功用衰竭的发作率显著降低。一项荟萃剖析对 CMS 单药雾化吸入治疗呼吸道感染的疗效中止评价，结果发现 CMS 单药雾化吸入能够作为多重耐药鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌招致的呼吸道感染的治疗措施，其疗效不亚于静脉应用 CMS。 但另一项荟萃剖析发现，关于 XDR 鲍曼不动杆菌肺炎，多黏菌素静脉治疗分离雾化吸入的生存率和临床疗效显著优于静脉注射多黏菌素单药治疗组 。 3.2 血流感染 专家意见 3 ：碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌的血流感染，倡议多黏菌素分离药敏结果敏感的 1 个或多个抗菌药物治疗 ；若没有敏感的药物，倡议分离 1 种或 2 种 MIC靠近折点的抗菌药物治疗。 高死亡风险患者中，多黏菌素分离治疗病死率低，但在低死亡风险患者中未显现优越性。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的 28 d 病死率高达 39%，其中多黏菌素或替加环素分离碳青霉烯类药物治疗的 28 d 病死率为 12.5%，而多黏菌素单药治疗的病死率为 57.1%。与多黏菌素单药治疗相比，基于多黏菌素的分离治疗有更高的微生物肃清率、治愈率和 14 d 存活率，以及更低的院内病死率 。 一项碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌血流感染的前瞻性研讨，发现多黏菌素分离利福平治疗的微生物治愈率显著进步，但分离治疗和单药治疗 30 d 内死亡的风险相似。在另一项开放性、前瞻性随机实验中， 94 例碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染患者接受黏菌素或黏菌素 + 磷霉素治疗，分离治疗组的微生物肃清率更高。 3.3 中枢神经系统感染 专家意见 4 ：关于全身用药 48 ～ 72 h 仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎，倡议多黏菌素脑室内或鞘内注射。 关于中枢神经系统感染，特别是颅脑手术后有脑室引流、脑部医用装置者，多黏菌素主要用于治疗 MDR 的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌招致的脑膜炎或脑室炎。倡议疗程至少 2 周，依据脑脊液常规、生化等指标综合判别能否停药。 在中枢神经系统感染时，静脉应用多黏菌素后脑脊液中多黏菌素浓度仅为血清中的 5%，倡议脑室给药或鞘内注射，倡议同时依据药敏结果继续分离静脉运用其他药物，如美罗培南、头孢他啶、头孢吡肟等 。 3.4 泌尿系感染 专家意见 5 ：关于 XDR 的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌招致的泌尿系感染，倡议应用 CMS。 CMS 经肾脏代谢可转化为有抗菌活性的多黏菌素 E，故 CMS 可治疗 MDR 或 XDR 的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌招致的下尿路感染 。 四、多粘菌素的异质性耐药 多黏菌素的异质性耐药机制目前尚未完整阐明。主要有以下 4 种 ： (1) 外膜脂多糖； (LPS) 结构的修饰改造 ； (2)广谱外排泵系统活化 ； (3) 存在药物降解蛋白 ； (4) 细菌异质性对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的多黏菌素敏感度也有影响。异质性耐药是由于细菌的基因或染色体在长期的药物选择性压力下可能会发作变异，从而改动表型，呈现部分耐药的亚群。因而，临床上应避免单独运用多黏菌素，更应关注疗效评价，以便及时调整治疗。 五、忌讳症及相对忌讳症 忌讳证 ：对多黏菌素或本品含有的其他成份过敏者。 相对忌讳证 ：因多黏菌素的常见不良反响，下列状况属于相对忌讳证，需谨慎运用 ： （1）孕妇避免应用 ； （2）避免与筒箭毒碱肌肉松弛剂和其他神经毒性药物合用 ； （3）避免与氨基糖苷类、万古霉素等其他肾毒性药物合用。 六、不良反响 多黏菌素的主要不良反响是肾毒性和神经毒性，以肾毒性最常见，发作率小于 53%。发作肾毒性时多黏菌素 E需调整剂量，而多黏菌素 B 无需调整剂量，多数在停药后肾功用可恢复 。多黏菌素经过降低肌酐肃清率、增加肾血管阻力、降低肾血流量、降低抗氧化才干，惹起肾脏线粒体障碍、自由基生成、肾皮质小管的扩张和坏死，主要表示为蛋白尿、管型尿、氮质血症。发作肾损伤的高危要素是高龄或 / 和同时运用其他肾损伤的药物。目前无肾损伤与多黏菌素 B 的剂量相关的依据。 多黏菌素 E 的急性肾损伤（acute kindy injury , AKI）发作风险高于多黏菌素 B，且 AKI 发作的机遇早于多黏菌素 B，这可能与 CMS 给药剂量大和两药在体内的代谢差别有关。多黏菌素的神经毒性较肾毒性少见，主要是头晕及共济失调、面部潮红、嗜睡、外周觉得异常、胸痛 ；鞘内给药可见脑膜刺激病症，如发热、头疼、颈部生硬、脑脊液中细胞计数和蛋白升高 ；与神经毒性药物同时运用易招致呼吸艰难、低氧血症、呼吸暂停。 多黏菌素 B 静脉应用后可招致色素冷静，发作率为8% ～ 15%。一项队列研讨发现约 15% 患者在应用多黏菌素 B 的第 3 天开端呈现肤色改动，多见于面部和颈部。色素冷静不影响治疗效果，部分在停药后肤色可恢复。静脉应用多黏菌素 B 后色素冷静与炎症过程中朗格汉斯细胞增生和真皮 IL- 6 过度表白，组胺释放、黑素细胞活化有关。 其他报道的不良反响包含血嗜酸性粒细胞增加、肌肉注射疼痛（猛烈）、药物热、荨麻疹、静脉炎、腹泻及雾化吸入后惹起的气道痉挛等 。 文献来源：中国研讨型医院学会危重医学专业委员会 中国研讨型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.多黏菌素临床应用中国专家共识.中华急诊医学杂志.2019,28(10):1218-1222. 申请 急诊医学分会、重症医学分会委员，请添加小编微 信（xly-0007）获取申请表 — The end — 编辑：何笑笑 声明：本文转载，仅供同行交流学习，如有侵权请联络删除 （小编微信xly-0007） ● 学术分会 ● 粉丝福利，各专业 委员申请，请添加小编微信xly-0007获取申请表 ●粉丝福利， 叙事医学 专委会 委员申请 ●各专业 审稿人、编委 申请 ● 出版社关于遴选“全国卫生...教材（ 护理教材 ） ”主编、副主编、编者的通知 ● 出版社关于遴选“杰出医生临床技术操作规范典型 案例精析 丛书 ”主编、副主编、编者的通知 ●医务人员“ 科普 ”交流群 ● 《.....临床应用指南》 征稿启事——《中国医疗设备》杂志 ●关于社群 ● 社群 引见 ● 赠书 中奖名单，看看有你吗？ ●长期招募各种医学兼职 ● 效劳项目 ●各专业医生社群精准 广告 投放 学术分会 各专业分组 委员申请 |
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