CD1a在全身性扩散皮肤炎症中的作用

2023-3-29 18:53| 发布者: 挖安琥| 查看: 93| 评论: 0

摘要: 本文是针对论文《CD1a促进全身表示皮肤炎症（CD1a promotes systemic manifestations ofskin inflammation）》的一篇解析，该论文于2022年11月发表于《Nature communications》。CD1a是一种简直单态的主要组织相容性 ...

本文是针对论文《CD1a促进全身表示皮肤炎症（CD1a promotes systemic manifestations ofskin inflammation）》的一篇解析，该论文于2022年11月发表于《Nature communications》。

CD1a是一种简直单态的主要组织相容性复合体MHCI类分子，由表皮朗格汉斯细胞（LC）组成高表白，并可在其他皮肤浸润性细胞上诱导。CD1a能够向T细胞呈递脂质抗原，并与银屑病、过敏性和皮炎有关。皮肤与其他外周和免疫器官之间的相互作用可能是许多炎症疾病的基础，但是，这种机制尚不分明。为了评价 CD1a 在全身性皮肤病机制中具有怎样的作用，生成了人类 CD1a 转基因小鼠（CD1a-Tg）和人类 CD1a 反响性 T 细胞，经过人类和小鼠测定法表征了抗 CD1a 抗体。并且经过后续所做的实验测试出了三种最有效的抗体（OX16、OX110 和 OX116）。接下来主要讨论的就是CD1a 在两个实验疾病模型中将皮肤和全身炎症联络起来的重要作用。

一、CD1a转基因小鼠的树立

为了评价CD1a在系统性皮肤病机制中的可能作用，制备了人CD1a转基因小鼠(CD1a- tg)，经过微量注射的方式插入了人CD1a基因位点，产生了一只CD1a转基因小鼠，它以一种表型相似于人类组织的方式表示出CD1a的表白。除了树立CD1a-TG系来研讨CD1a依赖的炎症机制外，还选择和审定了抗人CD1a抗体的中和潜力。发现抗CD1a抗体OX77a、OX87、OX110、OX111和OX116显著减少了依赖CD1a的干扰素γ的分泌。且抗CD1a抗体克隆OX16、OX77a、OX110、OX111和OX116是最有效的CD1a抗原提呈的高亲和力阻断剂。为了进一步审定性能最好的抗CD1a抗体，中止了表位分离，发现抗体NA1/34、OX77a、OX111和OX16可能具有密切相关的分离部位。

二、抗CD1a抗体预防咪喹莫特惹起的皮肤炎症

咪喹莫特是一种TLR7激动剂，用于治疗浅表基内情胞癌、光线性角化病和一些病毒性皮肤感染，每日外用咪喹莫特能够作为皮肤炎症模型，在CD1a-Tg中，和野生型的小鼠相比，经过了咪喹莫特处置的脾脏重量是有所增加的，但是抗体减小了脾脏的大小和重量，（见图1-A），除此之外，抗体也减少了CD4T细胞和CD8T细胞的活化水平，好比CD69的表白（OX116 和 OX110，见图1B、图1C），以及脾中性粒细胞（非显著趋向）和嗜酸性粒细胞频率（OX16、OX110、OX116）（分别为图1D，图1E）。另外，检测到中性粒细胞和嗜酸性粒细胞会有所增加，并且促炎的细胞因子会有所提升，主要包含：IL-17A、IL-23、IL-1β、MCP-1、IL-9、GM-CSF 和 IL-5，这种增加的趋向在用 CD1a 抗体治疗后也被影响并被阻断。（见图1F-图1H）

图1.A：野生型 (WT) 和 CD1a 转基因小鼠 (CD1a) 的脾脏重量 (mg) 丈量。B–E：评价野生型 (WT) 、 CD1a 转基因 (CD1a)、注射了精制的抗 CD1a 抗体组（αCD1a）脾脏 CD4 ( B ) 和 CD8 ( C ) T 细胞 CD69 表白，并计算嗜中性粒细胞 ( D ) 和嗜酸性粒细胞 ( E )。F-H：血细胞剖析，计算了循环 T 细胞 ( F )、嗜中性粒细胞 ( G ) 和嗜酸性粒细胞 ( H )。

三、抗CD1a抗体的细胞毒作用

为了进一步评价新产生的抗CD1a抗体，我们在咪喹莫特治疗模型中测试了三种最有效的(OX16、OX110和OX116)，在炎症树立后引入抗体。固然咪喹莫特仍在运用，但这三种抗体在启动后都疾速改善了临床相关的反响。其中OX116的反响最显著，它似乎将耳朵厚度降低到WT以下。为了讨论咪喹莫特惹起皮肤炎症的CD1a依赖机制，采用基于流式细胞仪的多重微珠剖析措施（CBA）检测了皮肤细胞因子的分泌。CD1依赖的T细胞和细胞因子明显增加，包含IL-22，IL-17A和IL-23，它们以前被证明是小鼠咪喹莫特模型的关键调理因子。在咪喹莫特治疗的CD1a-TG组中，IL-17A、IL-23、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1、IL-9、GM-CSF和IL-5等促炎细胞因子显著增加，而抗CD1a抗体治疗组的这些细胞因子水平显著降低。有趣的是，调理性细胞因子IL-27和非显著的IL-10在CD1a-TG中似乎减少，而在抗体处置组增加。

四、CD1a在皮炎模型中的炎症增强作用

研讨人员采用了 MC903 实验性皮炎模型评价 CD1a 在另一种皮肤炎症模型中的作用（图2A）。MC903是一种低钙维生素D3相似物，用于治疗银屑病患者，但可诱发皮炎作为反作用，应用于小鼠皮肤可诱发皮炎样炎症，其特征为海绵状、皮肤增厚、血管增生、表皮增生、瘙痒、免疫细胞浸润，在 CD1a-Tg 中，MC903 诱导的耳朵皮肤增厚和炎症现象明显，CD1a 抗体治疗后，病症明显削弱（图2B）。皮肤 T 细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞以及 LC 浸润在 CD1a-Tg 中增加，施用 CD1a 抗体（特别是 OX16 和 OX116）后减少（图2C）。并且在 MC903 诱导的皮肤炎症中也显现出相似的全身性升级。