作者：李娜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
女性，57岁，安徽人，2022-07-08入中山医院感染病科。
主诉：头晕进行性加重1年余，重复发热近2月。
现病史：
2021-03 呈现头晕，站立时明显，坐卧位缓解，伴双下肢乏力、行走不稳，偶有视物重影，无头痛、黑曚、恶心呕吐、天旋地转感。外院就诊未能明白病因，未予治疗，病症逐步加重。
2022-01 头晕进一步加重，双膝弯曲后站立艰难，偶有下肢细微疼痛。
2022-05 中旬起重复发热，Tmax 38.5℃，多于午后呈现，伴盗汗，可自行退热，头晕、视物重影明显加重，并呈现言语含糊，影响日常活动，生活无法自理。
2022-05-18 至当地市人民医院住院查：WBC:6.0×10^9/L，Hb:103g/L，PLT: 469×10^9/L；CRP: 48mg/L，ESR: 59mm/H，PCT:0.09ng/mL。05-19头颅MRI平扫：多发性脑梗，左侧上颌窦炎，右侧大脑后动脉纤细伴远端未显现。颈动脉MRA、颈椎MRI、脑干听觉诱发电位未见异常。前庭功用测定：视跟踪实验： III型，左侧向跟踪欠佳；视动性眼震双侧对称，方向分歧。甩头实验：RA VOR增益明显低于正常值。05-20胸部CT： 两肺下叶少许炎性病变。心超：左室舒张功用降落，升主动脉增宽。
2022-05-23 行腰椎穿刺术（脑脊液压力不详）：脑脊液无色透明，有核细胞数4×10^6/L，潘氏实验阴性，葡萄糖3.5mmol/L，蛋白0.27g/L，氯117mmol/L。05-25肌电图+神经传导速度： 颈部神经根性损伤。诊断为“ 持续性姿势-知觉性头晕综合征PPPD兼并焦虑抑郁状态”，予帕罗西汀+丁螺环酮改善头晕，米氮平改善心情，布洛芬退热，并先后予头孢曲松、头孢地尼抗感染，病症无好转。
2022-06-06 至当地省三甲医院查：WBC:9.14×10^9/L；CRP: 53mg/L，ESR: 86mm/H；VitB12:155pg/mL↓；T-SPOT.TB:A/B 4/5，自身抗体全套阴性；血清副肿瘤抗体谱均阴性。06-15垂体增强MRI： 右缘结节。予头孢曲松抗感染1周，小剂量糖皮质激素（泼尼松15mg qd×3d→10mg qd×3d→5mg qd×3d），病症无缓解，仍间断发热，因行走不稳跌倒4-5次。07-08为明白病因收住我科。
病程中，精神、胃纳、睡眠欠佳，大小便无殊，近一年体重降落15Kg。
既往史：确诊“特发性尿崩症”6年，长期醋酸去氨加压素治疗，每日尿量2000mL左右，夜尿0-1次。发现血压升高数年，未服药。
二、入院检查（2022-07-08 入院）
【体魄检查】
T：36.5℃，P：102次/分，R：20次/分，BP：125/75mmHg。神清，精神可，言语略含糊，对答可。全身皮肤及巩膜无黄染，双眼睑见 睑黄瘤，胸腹壁见散在红棕色皮疹，无脱屑。浅表淋巴结未及肿大。两肺未及干湿啰音；心律齐；腹平软，无压痛及反跳痛；双下肢无水肿。
神经系统查体：双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，眼球各向活动到位，未及眼震、复视。双侧额纹对称， 右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏。四肢肌力IV级。双上肢腱反射（+++），双侧膝反射（++），双侧踝反射（++）。左侧巴氏征未引出， 右侧巴氏征（+）；左侧Hoffman征（+）；双侧掌颌反射（+）；双侧Chaddock征（+）。 双侧上肢及双侧T4-T12节段散布区可疑针刺觉减退；双侧T2平面下可疑振动觉减退。双侧指鼻尚实验稳准， 无法配合闭目难立征。
【实验室检查】
血常规：WBC:5.09×10^9/L，N:68.2%，Hb:94g/L，PLT: 473×10^9/L。
尿常规、粪常规+隐血无殊。
炎症标记物：CRP: 80mg/L，ESR: 61mm/H，PCT: 0.15ng/mL。
肝肾功用：ALT/AST 6/7U/L，Alb:33g/L，Na/K:132/3.5mmol/L，Cr 47umol/L，余无殊。
出凝血功用：D-二聚体: 1.3mg/L。
心肌酶及心脏标记物、肌酶、糖代谢、脂代谢、甲功正常。
肿瘤标记物、自身抗体、ANCA、免疫固定电泳均阴性。
细胞因子：TNF: 17.3pg/mL，IL1β: 7.0pg/mL，IL2R: 1730U/mL，IL6: 40.8pg/mL，IL8、IL10正常。
细胞免疫：B淋巴细胞:138cells/uL，CD4+T细胞:488 cells/uL。
T-SPOT.TB A/B:0/0（阴性/阳性对照 0/106）；G实验、GM实验、隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性。
【辅助检查】
三、临床剖析
病史特性：患者中年女性，慢性病程，既往特发性尿崩症史，主要表示为进行性加重的体位性头晕，伴双下肢乏力、行走不稳、视物重影、言语含糊，并有发热、盗汗、体重减轻等全身表示；外周血WBC、中性粒细胞正常，血小板升高，CRP、ESR升高，辅检见多发性脑梗、左侧上颌窦炎、颈神经根损伤，脑脊液白细胞计数不高（脑脊液压力不详）；抗细菌治疗效果不佳。思索诊断如下：
中枢神经系统感染：中年女性，慢性病程，表示为进行性加重的中枢神经系统病症，近期伴有发热、盗汗；外周血白细胞、中性粒细胞计数正常， CRP、ESR升高，外院查脑脊液白细胞计数、糖和氯化物正常，影像学无明显脑膜脑炎表示，细菌性中枢神经系统感染可能不大，需思索结核分枝杆菌、隐球菌、寄生虫、病毒（如JC多瘤病毒）等感染可能，但外院及我院查T-SPOT.TB、隐球菌荚膜抗原均为阴性。可思索复查腰椎穿刺术，检测脑脊液压力，获取脑脊液标本送检常规、生化及病原学检查以明白或扫除诊断。
自身免疫性/炎性疾病：进行性加重的体位性头晕，伴双下肢乏力、行走不稳、言语含糊，无头痛、恶心呕吐等颅高压病症，外院已完善头颅及中枢血管影像学、神经功用检查（脑干听觉诱发电位、前庭功用测定、甩头实验、肌电图）、腰穿、血清自身抗体及副肿瘤抗体谱，未能明白病因。有消瘦，且近期呈现不规则发热、盗汗等全身病症，外周血炎症指标升高，对症及经验性抗感染治疗无效，需思索自身免疫性或炎症性疾病累及中枢神经系统可能。可进一步完善头颅增强MRI、脑电图、自身抗体等检查；复查腰穿，完善脑脊液压力，送检自身免疫性脑炎相关抗体、脱髓鞘抗体、寡克隆区带等检查；此外，患者病程长，发热超越3周，亦可思索行PET/CT检查。
中枢神经系统肿瘤：头颅MRI平扫未见颅内占位性表示，不支持颅内原发性或转移性实体瘤，外院完善血清副肿瘤抗体全套检查均阴性，需思索造系统肿瘤浸润可能，可完善头颅增强MRI，必要时完善骨髓穿刺活检或可思索行PET/CT检查以明白或扫除诊断。
组织细胞疾病：有神经病变（头晕、肌力减退、肢体可疑觉得异常）、多汗、内分泌改动（尿崩症）、皮肤病变等，需思索组织细胞疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增症（LCH）、非朗格汉斯细胞组织细胞增症、POEMS综合征、Rosai-Dorfman病。可完善下肢骨影像学检查明白有无骨质硬化或溶骨性病变表示，或可思索完善PET/CT检查进行系统性评价，病变部位尽早完善活检等组织病理学检查以明白诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反响
2022-07-11 血mNGS（07-09送检）：阴性。头颅增强MRI：脑内散在腔梗缺血灶， 右侧基底节区、左侧侧脑室后角旁可疑小强化影。行CT引导下右侧股骨下段病灶穿刺活检；骨组织涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌均阴性。予 左氧氟沙星0.5g qd+多西环素0.1g q12h经验性抗感染。
2022-07-12 眼底照相：眼底动脉硬化。神经内科会诊，加用甲钴胺、维生素B1及B12营养神经。
2022-07-12 右侧股骨下段病灶活检初步病理结果： 思索组织细胞增生性病变。
2022-07-12 与核医学及病文科医生沟通，影像学及病理表示均不思索朗格汉斯细胞组织细胞增生症可能，进一步查阅文献，分离患者临床表示及现有检查结果，思索Erdheim Chester病可能较大，再次与病文科医生沟通，等候免疫组化结果。
2022-07-14 骨组织mNGS（07-12送检）：阴性。风湿免疫科会诊，思索左侧颈总动脉及头臂干继发性血管炎可能。
2022-07-15 血培育（07-10采样）：阴性。
2022-07-18 骨组织细菌、真菌培育（07-11送检）：阴性。激素：皮质醇、ACTH、生长因子水平均正常范围。
2022-07-19 右侧股骨下段病灶免疫组化： 增生组织细胞CD68、CD163呈洋溢阳性反响，CD4、Lysozyme部分阳性反响，免疫组化结果可扫除朗格汉斯组织细胞增生症、树突网状细胞肿瘤，未见到Rosai-Dorfman病证据，为骨髓腔内组织细胞增生性病变，参考其影像学，Erdheim-Chester病可能存在，倡议进一步行Braf-V600E基因检测。
2022-07-20 骨髓细胞液ARMS法基因检测结果：BRAF-V600E基因可检测到第15外显子存在点突变，综合病理所见及影像学结果， 契合Erdheim-Chester病。
出院后随访
体温单 
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
Erdheim-Chester病（累及多处骨、中枢神经系统、血管、皮肤）
诊断依据：
患者中年女性，既往有特发性尿崩症史，慢性病程，进行性加重，临床表示有全身病症（不规则发热、盗汗、体重减轻），神经精神表示(头晕、行走不稳、视物重影、言语含糊、四肢肌力减退、焦虑抑郁），下肢细微骨痛，皮肤病变(睑黄瘤、腹壁红棕色皮疹）；外周血WBC及中性粒细胞正常，CRP、ESR升高，维生素B12水平降落；脑脊液白细胞计数、糖及氯化物正常；血及骨组织微生物培育、mNGS均阴性；抗感染治疗无效。PET/CT见多处对称性骨（长骨、扁平骨）骨质密度增高伴糖代谢异常增高，左侧颈总动脉及头臂干糖代谢增高。头颅增强MRI示：右侧基底节区、左侧侧脑室后角旁可疑小强化影。右股骨下段病灶活检组织病理：部分骨小梁间可见大量增生纤维组织，增生纤维组织中可见较多泡沫组织细胞样细胞及少数多核巨细胞，增生组织细胞CD68、CD163呈洋溢阳性反响，CD4、Lysozyme部分阳性反响；骨髓细胞液ARMS法基因检测BRAF V600E基因第15外显子存在点突变。故多系统受累的非朗格汉斯组织细胞疾病Erdheim-Chester病诊断成立。
六、经验与体会
Erdheim Chester病(Erdheim-Chester disease, ECD)是种罕、多系统受累的朗格汉斯组织细胞疾病，旧称“脂质肉芽肿”，2017年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类规范中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增加症（LCH）共同分为L组。ECD的总体发病率不详，前全球已发表献报道的病例不1000例，其中我国报道百余例，平均诊断年龄为50~60岁，男女发病率无明显差别。
ECD乎可累及全身各个器官系统，其临床表示因受累部位不同而各异，诊断十分艰难，常诊断延迟或误诊。项归入259例经组织学证明的ECD患者的研讨数据：最常的临床表示为痛(26%)、神经系统表示(23%)、尿崩症(22%)和全身病症(20%)。另项回想性病例系列研讨报道的受累部位：(95%，表示为骨质多灶性硬化，仅约半数患者有骨痛)，上颌窦、管和腹膜后(各59%)，脏(57%)，肺(46%)，中枢神经系统(41%，预后差)，肤(27%，睑黄瘤、红棕色皮疹)，垂体和眼眶 (各22%)。其他少见受累的部位包含肾脏、肝脏、脾脏、乳腺、甲状腺、睾丸、龈等。部分患者可能有发热、盗汗、体重减轻等全身病症。本例患者主诉进行性加重的头晕、行走不稳，外院已完善多项中枢神经系统影像及功用学检查未能明白病因，且近期呈现不规则发热、盗汗等全身病症，综合思索系统性疾病多部位累及可能大，于是完善了PET/CT检查，发现全身多处对称性长骨及扁平骨病变，更提示非感染性病变可能。近年来PET/CT在复杂疑问疾病中的应用价值不时提升，大大缩短了诊断时间，本例患者骨痛并不明显，PET/CT检查快速锁定靶点，助力后续的顺利诊断。此外，该患者虽有发热、炎症指标升高，但热型不规则，也提示非感染性缘由可能。
ECD是种髓系祖细胞恶性肿瘤，前尚未发现感染或环境要素招致的ECD。ECD的诊断需求分离典型的临床表示、影像学和病理学特征。实验室检查不具特异性，可有炎性指标CRP、ESR升高，血小板、纤维蛋白原升高，以及细胞因子（如IL-6、IL-8和TNF-α）升高，另外可有受累脏器功用不全、内分泌异常等。病理诊断是金规范，病变组织活检可富含脂质的泡沫样组织细胞，ECD细胞表白CD68和CD163，S100部分患者能够阳性，但不表白CD1a或CD207；电镜无Birbeck颗粒。50％～70％的ECD患者病变组织存在着BRAF V600E突变，10％～20％患者存在着MAPK信号通路中其他的基因突变。本例患者在取得初步病理讲演后，我们即思索到ECD可能，坚持与病文科、影像科、血液科医生沟通，应用微生物学检查后剩余的骨组织匀浆完成了BRAF V600E基因检测，避免了再次骨穿活检以获取用于分子基因检测的非脱钙骨组织。虽最终依托病理取得确诊，但实践上是一个多学科协作的过程，也是我们团队在复杂疑问疾病诊治方面积聚大量经验的表示。
并一切ECD患者都需求治疗，通常仅有病症或有中枢受累或器官功用障碍证据的患者需求治疗。前尚适于一切病症性ECD患者的治疗案，亦治愈ECD的已知案。关于有BRAF V600E突变的患者，倡议初始治疗采 BRAF抑止剂（如维莫尼)，但不肯定靶向治疗能否会改动ECD的然病程，国内近期才开端展开相关临床实验。未检测到突变的患者，倡议初始治疗运用大剂量干扰素（600～900MIU，3次/周），不是靶向治疗或全身性化疗。糖质激素关于ECD可能有临床效果，但尚未证明具有存获益。术和放疗对ECD的作有限，主要于治疗部分和/或机械性并发症。随访时需监测髓系恶性肿瘤（见于~10%的确诊患者）。
参考文献：
1.Milne P, Bigley V, Bacon CM, et al. Hematopoietic origin of Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease in adults. Blood 2017; 130:167.
2.Haroche J, Cohen-Aubart F, Amoura Z. Erdheim-Chester disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1311-1318. PMID: 32107533.
3.Goyal G, Young JR, Koster MJ, et al. The Mayo Clinic Histiocytosis Working Group Consensus Statement for the Diagnosis and Evaluation of Adult Patients With Histiocytic Neoplasms: Erdheim-Chester Disease, Langerhans Cell Histiocytosis, and Rosai-Dorfman Disease. Mayo Clin Proc. 2019 Oct;94(10):2054-2071. PMID: 31472931.
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