马飞教授：HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗新选择丨SIBCS

HER2 阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差，不时是乳腺癌治疗中的难点和重点。自上世纪九十年代末，以曲妥珠单抗为代表的抗 HER2 靶向药物应用于临床后，极大地改善了此类患者的预后。而今，抗 HER2 靶向治疗贯串 HER2 阳性乳腺癌的治疗全程，包含新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期挽救治疗。

在 10 月 28~30 日举行的第十七届全国乳腺癌会议（CBCC）暨第十七届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）上， 中国科学院肿瘤医院马飞教授，分离最新临床研讨为大家讲述 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗新选择。

HER2 阳性晚期乳腺癌治疗选择

随着临床研讨的不时深化，从过去曲妥珠单抗的单靶治疗，到曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的双靶治疗，再到小分子酪氨酸激酶抑止剂（TKI）（如吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼、拉帕替尼）、新型抗体偶联 ADC 药物（如 DS-8201、T-DM1）等的呈现，HER2 阳性晚期乳腺癌的靶向治疗取得了突破性停顿。

• 曲妥珠单抗：单靶时期的一线规范

  
  

曲妥珠单抗自 1998 年上市以来，「一路高歌」，H0648g、BCIRG 007 等众多研讨均证明了其在 HER2 阳性乳腺癌中的显著生存获益，PFS、OS 均取得极大提升，国内外多家指南（NCCN、ESMO、CSCO、CBCS 等）均将其作为 HER2 阳性晚期乳腺癌的规范一线治疗计划。

• 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗：双抗时期的金规范

  
  

得益于 Cleopatra 和 Puffin 研讨的胜利，曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗双靶向治疗已成为目前 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线规范治疗。

曲妥珠单抗：一骑绝尘，谁与争锋

随同着曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗双靶治疗的胜利，众多小分子 TKI、ADC 类药物等也在 HER2 阳性乳腺癌中崭露头角、取得显著生存获益。那么，他们与曲妥珠单抗的疗效对比方何呢？能否能撼动曲妥珠单抗的一线治疗位置，使得生存获益更上一层楼。

• T-DM1：未能应战曲妥珠单抗一线治疗位置

  
  

III 期 MARIANNE 研讨对比了 T-DM1 单药、T-DM1 分离帕妥珠单抗与曲妥珠单抗分离紫杉类药物一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌初治患者的疗效及保险性。结果显现，T-DM1 单药、T-DM1 分离帕妥珠单抗组与曲妥珠单抗分离紫杉类药物组的中位 PFS 分别为 14.1 个月、15.2 个月和 13.7 个月；三组的中位 OS 分别为 50.9 个月、53.7 个月和 51.8 个月；在保险性方面，T-DM1 耐受良好，≥3 级不良事情更少。

该研讨表明 T-DM1 无论能否分离帕妥珠单抗，在 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效均不劣于曲妥珠单抗分离紫杉类化疗，但也不优于曲妥珠单抗分离紫杉类化疗，未能胜利撼动曲妥珠单抗分离化疗的一线规范治疗位置。

• 小分子 TKIs：拉帕替尼、奈拉替尼铩羽而归，吡咯替尼一枝独秀

  
  

同样，Complete 和 NEfERT-T 研讨也显现小分子 TKI 药物拉帕替尼、奈拉替尼在 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗中疗效并不优于曲妥珠单抗。

但需求留意的是，II 期 PANDORA 研讨对吡咯替尼分离多西他赛作为早期新辅助或辅助曲妥珠单抗经治的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效中止了探求。

结果显现，吡咯替尼分离多西他赛在总人群中的中位 PFS 为 15.97 个月，在既往曲妥珠单抗经治人群中的中位 PFS 为 20.83 个月，在既往曲妥珠单抗未经治人群中的中位 PFS 为 14.82 个月。

固然 PANDORA 研讨仅是 II 期研讨，但吡咯替尼取得的 PFS 获益（20.83 个月）要显著高于现有金规范 BCIRG 007 研讨中曲妥珠单抗（10.4 个月）以及 Cleopatra 和 Puffin 研讨中曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗双靶（18.7 个月、16.5 个月）的 PFS 获益。

同时，在既往曲妥珠单抗经治人群中的中位 PFS 要优于未经治人群患者。这优秀的抗肿瘤效果值得我们进一步探求，如吡咯替尼分离紫杉类药物在晚期一线中的疗效如何？在既往曲妥珠单抗经治人群中疗效又如何？

真实世界：曲妥珠单抗经治患者比例高

曲妥珠单抗自上市以来，经过二十多年的展开，不只归入了全国医保，而且经过多次降价，目前在辅助治疗中的可及性越来越高，从十年前的 29.8% 到往常的 80%，以至未来有望接近 100%，也就意味着简直每个 HER2 阳性乳腺癌患者均会接遭到曲妥珠单抗治疗。所以，未来 HER2 阳性乳腺癌晚期一线治疗患者中曲妥珠单抗经治的患者比例将会显著升高。

固然曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在 HER2 阳性晚期乳腺癌中一骑绝尘，取得极大胜利，但是在上述研讨一线治疗患者中曲妥珠单抗经治患者比例均较低，其中 Cleopatra 研讨中曲妥珠单抗经治患者占 10.9%、Puffin 研讨中曲妥珠单抗经治患者占 11.1%。

那么，在真实世界研讨中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的临床疗效又如何呢？

• CLEOPATRA 研讨：曲妥珠经治患者获益明显低于曲妥珠 naive 患者

  
  

固然 CLEOPATRA 研讨奠定了帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛的晚期一线治疗位置，但该研讨的亚组剖析显现，在既往曲妥珠单抗经治患者中，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗的分离治疗战略，无论是在 PFS 还是 OS 方面，生存获益均明显低于曲妥珠 naive 患者。

• PERUSE 研讨：早期接受过曲妥珠单抗的患者晚期运用双靶疗效降落

  
  

同样，III 期 PERUSE 研讨对帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 三种常用紫杉醇类药物（多西他赛、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效中止了评价，取得了与 CLEOPATRA 研讨相似的阳性结果。同时亚组剖析中发现，早期接受过曲妥珠单抗的患者晚期运用双靶疗效降落，或许更倾向于 TKI 类药物。

所以，随着曲妥珠单抗药物可及性的进步，在真实世界中曲妥珠单抗经治患者比例明显升高。目前临床理论中 HER2 阳性晚期乳腺癌一线曲妥珠单抗治疗可能很难抵达 Cleopatra 和 Puffin 研讨所得到的 PFS 显著获益的结果，我们需求进一步探求来如何进步 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的生存获益。

治疗新探求：单抗 + TKI 的大小分子分离

临床前研讨显现，运用小分子 TKI 后能够使肿瘤细胞名义的 HER2 累计增加，有可能增强抗 HER2 单抗介导的 ADCC 效应，发挥分离抗肿瘤作用。

• HER2CLIMB 研讨：图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨开辟脑转移新天地

  
  

HER2CLIMB 研讨评价了图卡替尼或安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨治疗有或无基线脑转移的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者多线治疗失败后的疗效。结果显现，图卡替尼分离治疗组的 1 年无停顿生存率为 33.1%，安慰剂分离治疗组为 12.3%（HR = 0.54，P < 0.001）；两组的中位 PFS 分别为 7.8 个月和 5.6 个月。

此外，在亚组脑转移患者中，图卡替尼分离治疗组的 1 年无停顿生存率为 24.9%，安慰剂分离治疗组为 0%（HR = 0.48，P < 0.001）；两组的中位 PFS 分别为 7.6 个月和 5.4 个月。

• PHILA 研讨：吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛开创新格局

  
  

III 期 PHILA 研讨评价了吡咯替尼或安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的疗效。在 2022 年 ESMO 大会上，徐兵河教授汇报了初步结果，吡咯替尼分离治疗组与对照组相比：

• 研讨者评定 PFS：24.3 个月比 10.4 个月（HR = 0.41，P < 0.0001）；

  
  

• 委员会评定 PFS：33.0 个月比 10.4 个月（HE = 0.35，P < 0.0001）；

  
  

• 客观缓解率 ORR：82.8% 比 70.6%；

  
  

• 缓解持续时间 DoR：25.9 个月比 9.5 个月。

  
  

同时在多个亚组剖析中吡咯替尼分离组均有显著获益。

在曲妥珠单抗能否经治亚组患者中：

• 经治患者中位 PFS：未抵达比 9.3 个月（HR = 0.23）；

  
  

• 未经治者中位 PFS：21.9 个月比 10.4 个月（HR = 0.45）。

  
  

在既往辅助治疗的无治疗距离期亚组中：

• 1~2 年中位 PFS：未抵达比 8.3 个月（HR = 0.22）；

  
  

• 2 年以上中位 PFS：22.2 个月比 13.0 个月（HR = 0.57）。

  
  

在保险性方面，≥ 3 级不良反响主要为中性粒细胞减少和腹泻，基本与 CLEOPATRA 和 PUFFIN 研讨的发作率相似。并且运用洛派丁胺一级预防后腹泻发作率显著降落约 30%。

该研讨显现吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者可显著延长 PFS，特别是在既往曲妥珠单抗经治患者中，并且保险性可控，有望超越 CLEOPATRA 研讨，开创 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗新格局。

小结

面对 PHILA 研讨带来的临床显著获益结果，未来我们将如何排兵布阵探求最佳分离治疗计划？如何精准化选择最适人群？如何多要素的权衡、全方位的关爱肿瘤患者？都将是未来的重点研讨方向。

整理：黄玉庭；排版：景胜杰

投稿：jingshengjie@dxy.cn

参考文献：

1、Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study [published correction appears in J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35（20）:2342] [published correction appears in J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37（4）:358]. J Clin Oncol. 2017;35（2）:141-148. doi:10.1200/JCO.2016.67.4887.

2、X. Wang, J. Huang. Pyrotinib in combination with docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer（PANDORA）: A single-arm, multicenter phase II trial. Abstract 239P. Annals of Oncology（2022）33（suppl_7）: S88-S121. 10.1016/annonc/annonc1040.

4、Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer（PHILA）: A randomized phase III trial. Ann Oncol. 2022;33（suppl_7）:LBA19.