近年来，我国抗肿瘤药物呈现持续增长趋向，我国抗肿瘤研发的生动水平占全球比例增高。依据clinicaltrial.com网站检索数据显现，2016年全球抗肿瘤药物临床实验累计为5, 535项，同期中国临床实验为1, 051项，占19%；而到2020年，全球临床实验累计为6, 162项，而中国为1, 579项，比例升高至25.6%。不只如此，中国已越来越早期参与到全球同步研发中，国际多中心研讨（Multicenter Randomized Clinical Trial, MRCT）的临床实验申请越来越多，其中不乏早期探求研讨；中国与全球同步申报上市申请的数量逐步增加；这些都是世界越来越信任中国临床实验、中国监管机构的表示。

快速展开的同时，我国抗肿瘤药物研发已不限于原有将进口产品“引进来”的方式，越来越多的国产药物“走进来”，中国制药企业展开MRCT数量逐步增加，逐步阅历本土化到国际化的转型，向世界分享与贡献中国聪慧。

但是，进一步剖析研发热点，抗肿瘤药物在各瘤种中的研发并不均衡。固然随着中国制药企业的主导性增强，在我国高发瘤种，如肝癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌等范畴的研讨显著增加，药物研发逐步向更契合中国患者治疗需求的方向展开，但是研发的热点依然是肺癌、乳腺癌等高发瘤种。关于发病率低的稀有肿瘤，由于患者少，临床实验展开难度大，研发热情普遍较低。本文将对稀有肿瘤范畴新药审评中的思索中止总结，以期为业界提供参考。

1.稀有肿瘤药物研发趋向

稀有肿瘤有危及生命的特性，也是临床需求迫切的痛点，应该成为研发的关注点。无论是稀有病还是肿瘤，都是我国目前鼓舞药物研发的方向。2015年国务院发布的《国务院关于变革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号）中指出：“加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、严重传染病、稀有病等疾病的创新药”；2018年国度药品监视管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和国度卫生健康委员会分离发布的《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》中也指出：“落实药品优先审评审批工作机制：对防治严重危及生命且尚无有效治疗伎俩疾病以及稀有病药品”。在政策的鼓舞下，近些年，稀有肿瘤在逐步得到关注，越来越多的稀有肿瘤药物在中国展开临床实验，或申请上市。

胸膜间皮瘤是一种来源于胸膜间皮细胞的原发肿瘤，约占胸膜肿瘤的5%，是一种稀有的瘤种。在名为CheckMate-743（NCT02899299）的Ⅲ期临床研讨[1]中证明，纳武利尤单抗注射液分离伊匹木单抗能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期（overall survival, OS）。CheckMate-743研讨最短随访22个月时，纳武利尤单抗分离伊匹木单抗降低患者死亡风险26%，患者的中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR=0.74, 95%CI: 0.60-0.91, P=0.002）。纳武利尤单抗分离伊匹木单抗组患者2年生存率为41%，而化疗组为27%。继2020年美国食品药品监视管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准该分离治疗计划后，2021年6月NMPA也批准了纳武利尤单抗注射液分离伊匹木单抗注射液用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。该分离计划成为了15年来首个为恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法。

再如神经纤维瘤，是一种由基因突变招致的神经系统遗传性肿瘤疾病，主要表示为全身多发的神经系统肿瘤。神经纤维瘤病发病率很低，属于稀有肿瘤。2020年4月，美国FDA宣布批准阿斯利康公司和默沙东公司共同开发的司美替尼（Selumetinib, AZD6244）上市，用于治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）儿童患者，也是在该疾病中唯逐一款治疗药物。目前司美替尼也在中国展开了临床实验。

在同步研发的大趋向下，中国稀有肿瘤与国际临床理论之间的差距在逐步减少，国内外患者取得有效、更好治疗的时间差在逐步缩短。例如，美国FDA于2020年1月9日批准阿伐替尼用于携带PDGFRA外显子18突变（包含D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤成人患者[3]；2021年3月31日，阿伐替尼在中国的顺应证正式获批。

2.突破对疾病的固有认识

稀有病通常指发病率“极低”的一组疾病。世界卫生组织将稀有病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰的疾病或病变。稀有病是一种相对的、动态变更的概念，随着人类对疾病的研讨逐步深化和新诊疗技术的不时展开，新的稀有病会被逐步发现，而有些稀有病也可能演化为常见病。上述动态的特征，在稀有肿瘤中更为典型。

2.1. 从“非稀有”到“稀有”

稀有肿瘤是一种动态变更的概念。某些肿瘤发病率虽高，但其中伴有稀有突变、经治疗后难治复发的人群，则可能是稀有人群。从某种角度来说，稀有肿瘤的范畴随着对肿瘤的疾病认知进步、治疗的精准化展开而逐步拓宽，这在一定水平上为抗肿瘤药物的差别化研发带来机遇。

以洋溢大B型淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）为例，不同表型的DLBCL的临床表示、对治疗的反响和预后均有所不同，异质性明显。2000年就有研讨[6]指出，生发中心B（germinal center B-cell, GCB）型DLBCL患者的预后优于非GCB（non-GCB）DLBCL。但是GCB DLBCL细胞名义缺乏固定B细胞受体（B cell receptor, BCR）集群，提示短少慢性活化的BCR信号传导，可能招致布鲁顿的酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑止剂对GCB DLBCL的疗效不佳。在伊布替尼单药治疗复发难治性DLBCL的1/2期前瞻性、开放标签、非随机临床研讨中，non-GCB亚型客观缓解率（objective response rate, ORR）抵达37%，GCB亚型ORR仅为5%。随后伊布替尼展开的Ⅲ期临床实验PHOENIX研讨显现，在R-CHOP计划基础上增加伊布替尼并未改善non-GCB DLBCL研讨人群的结局。这阐明伊布替尼并不是对一切non-GCB亚型患者均有效，DLBCL的每一个表型之内仍存在异质性。该结果也提示以细胞来源的分类方式，并不能满足临床中分层治疗的需求。因而近年来，有研讨对DLBCL中止了更为深化的研讨，经过整合基因变异、基因拷贝数变异和基因易位与融合，将DLBCL的基因分型进一步完善。

2018年，Schmitz等[7]对574例DLBCL活检样本中止剖析，发现4个显著的基因亚型，分别为MCD型（MYD88L265P突变和CD79B突变）、BN2型（BCL6融合和NOTCH2突变）、N1型（NOTCH1突变）和EZB型（EZH2突变和BCL2易位）。Wright等[8]在Schmitz分类的基础上，进一步分辨出ST2型、A53型和混合型。研讨还发现MCD型是预后相对较差的DLBCL亚型，72.5%的MCD型DLBCL经过基因变异取得免疫逃逸。

MCD亚型DLBCL依赖B细胞受体信号的长期激活，其特征包含CD79B突变、活升高、CD79A活性升高、BTKi活性显著升高及MYD88突变、活性升高，因而MCD亚型可能更合顺应用BTKi治疗。基于此理论基础，目前已有BTK抑止剂选择MCD亚型DLBCL作为目的顺应证中止开发。

2.2. 从“稀有”到“非稀有”

另一方面，随着对疾病认识的不时展开，对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面展开，因而伴有特定突变的多个稀有瘤种，又可能共同组合成一组非稀有的泛肿瘤。

拉罗替尼（Larotrectinib, LOXO-101）是针关于NTRK1/NTRK2/NTRK3融合基因的靶向治疗药物；在临床实验中，共计入组了17类肿瘤患者，结果显现，关于年龄为4个月至76岁NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，且患者的缓解耐久，中位缓解持续时间为49.3个月，中位无停顿生存期为35.4个月[9]。2018年11月26日美国FDA加速批准泛癌种靶向药拉罗替尼上市，拉罗替尼也成为全球首款广谱靶向药。

目前全球已有5个不限瘤种的抗肿瘤药物上市：

①帕博利珠单抗：批准时间：2017年5月，顺应证：具有微卫星不稳定（microsatellite instability high, MSI-H）或错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair, dMMR）的不可切除实体瘤的成人及儿童患者；

②拉罗替尼：批准时间：2018年11月，顺应证：NTRK融合的成人或儿童实体瘤患者；

③恩曲替尼：批准时间：2019年8月，顺应证：治疗成人和儿童患者NTRK融合阳性、初始治疗后部分晚期或转移性实体肿瘤停顿或无规范治疗计划的实体瘤患者以及ROS1阳性非小细胞肺癌患者；

④Selpercatinib：批准时间：2020年5月，顺应证：晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌；

⑤多斯塔利单抗：批准时间：2021年8月，顺应证：dMMR的复发或晚期实体瘤成年患者。

总之，随着基础研讨的展开，依据生物标记物细分人群，能够使我们精准地发现与药物机制更匹配的患病人群，另辟蹊径在“非稀有”中寻觅“稀有”，既契合患者需求，又有利于完成药物的差别化研发；反之，经过基于特定的基因突变和生物标记物类型角度定义肿瘤，而非限定于肿瘤的组织学来源，也可能将某种稀有突变的人群扩展，从“稀有”变为“非稀有”，从而减轻临床实验受试者招募艰难，降低药物开发难度。

3.研发战略的思索

由于稀有肿瘤单个病种的患者人数少、入组艰难招致药物临床研发难度大；另一方面，通常这类肿瘤的基础研讨较高发肿瘤缺乏，对疾病自身的认知缺乏，进一步加剧了药物的研发难度。

稀有肿瘤是稀有病与肿瘤的交集，其药物研发既要满足肿瘤药物研发的请求，又要顺应于稀有疾病药物研发的特性。药物研发的难点与药物研发的科学性之间，也并非“不可兼得”的对立关系。稀有肿瘤可参考稀有病药物研发思绪，在遵照普通药物研发规律的基础上，密切分离稀有肿瘤自身特性，增强临床研讨前的机制研讨，分离临床实验中的数据以及上市后的数据，综合树立证据链，共同支持药物的获益风险评价；在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，最终在不损失科学性的基础上，完成稀有肿瘤药物的合理、高效研发。

除科学的临床实验设计之外，合理的研发战略也可使得临床研发“事半功倍”。关于稀有肿瘤的药物研发，预先通盘设计临床开发计划也十分重要。与其他稀有病不同，治疗稀有肿瘤的药物常常也能够治疗其他肿瘤，因而，关于药物的探求，能够经过非稀有肿瘤完成，当不同顺应证之间有相似的作用机制或相关联的生物标记物时，经过非稀有肿瘤顺应证的裸露-效应关系为稀有肿瘤的剂量选择提供支持，这在一定水平上降低了研发难度，但也对临床开发计划的设计提出了请求：当展开稀有疾病药物研发工作时，应对研发计划中止全盘思索。依据上市的先后次第，稀有肿瘤药物通常可分为两种情形。

3.1. 以非稀有肿瘤作为首个顺应证上市

此种状况普通会先在非稀有瘤种中对靶点机制、有效保险性中止确证；在对药物充沛研讨的基础上，进一步依据机制特性，有针对性地开发稀有肿瘤顺应证；由于稀有肿瘤中可取得的临床实验数据有限，因而可将稀有肿瘤与非稀有肿瘤的临床数据相分离，共同构成完好的证据链，以支持该药物在稀有肿瘤中的风险获益评价。

恶性黑色素瘤的死亡率仅次于肺癌。在中国，约25%的晚期恶性黑色素瘤患者可检测出BRAF驱动基因突变，其中90%以上为V600型。BRAF抑止剂的呈现，大大改善了恶性黑色素瘤的预后。BRIM-3研讨结果显现，相比传统规范治疗计划达卡巴嗪，维莫非尼的中位OS延长了3.9个月（13.6个月 vs 9.7个月），降低了30%的死亡风险（HR=0.70, P=0.000, 8）。2011年维莫非尼经美国FDA批准上市。

但是BRAF V600E突变并非恶性黑色素瘤所特有。Erdheim-Chester病（Erdheim Chester disease, ECD）是一种十分稀有的、全身性非朗格罕组织细胞增加性疾病，属于血液肿瘤疾病，发病率极低，2018年5月11日，该疾病被列入国度卫生健康委员会等5部门分离制定的《第一批稀有病目录》。大约54%的ECD患者有BRAF V600突变。在维莫非尼展开的一项开放标签、多中心、单臂、多队列研讨中，入组了22例ECD患者，其中15例患者（68.2%）既往接受过系统治疗，中位随访时间为26.6个月（3.0个月-44.3个月），整体缓解率为54.5%，其中1例患者（4.5%）抵达完整缓解。中位持续缓解时间（duration of response, DOR）未抵达。基于上述结果，维莫非尼于2017年取得了美国FDA的完整批准，适用于伴有BRAF V600突变的ECD患者。

维莫非尼的案例提供了一种思绪：当疾病致病机制、药物作用机制明晰，并且药物的疗效在具有相似致病机制的疾病中得到证明时，固然在稀有肿瘤中难以展开大样本量对照研讨，但分离先前的研讨结果和证据，能够与稀有肿瘤中有限的临床实验数据共同确证其在稀有肿瘤中的疗效。

3.2. 以稀有肿瘤作为首个顺应证上市

某些状况下，也可能选择稀有肿瘤作为首个顺应证上市。此种状况下，除有效性数据以外，整体保险性数据缺乏常常会影响药物的获益风险评价。因而，当计划以稀有肿瘤作为首个顺应证上市时，应同步在非稀有肿瘤中展开充沛的研讨，为新药上市提供更多的保险有效性数据。

毛细胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）是一种稀有的惰性B细胞恶性肿瘤，每年在美国和欧洲约确诊25, 881例和16, 002例新发病例，占一切非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的约2%。Moxetumomab是抗CD22单抗偶联药物，其展开的单臂研讨1053中，共入组80例既往接受过治疗的HCL患者，结果显现，Moxetumomab单药疗效显著，完整缓解率（complete response rate, CRR）达41.3%，33.8%的患者抵达CR伴微小残留病（minimal residual disease, MRD）转阴，64例（64/80, 80%）患者取得血液学缓解（hematological response, HR），CR及HR中位持续时间为62.8个月，中位无停顿生存期（progression-free survival, PFS）为41.5个月。2018年FDA加速批准Moxetumomab用于治疗难治复发HCL。值得留意的是，固然关键研讨1053的样本量为80例，但在递交上市申请时，保险数据共包含165例包含多种血液系统恶性肿瘤成人患者。

稀有肿瘤在临床实验中所积聚的数据通常十分有限，因而上市后的数据搜集十分重要，此外还需不时完善上市后风险控制计划，增强药物警戒工作，确保药物上市后临床风险的最小化。

4.总结

稀有肿瘤发病率低，药物研发存在应战，这体往常对疾病认识有限、实验入组艰难、研发积极性缺乏等，这也进一步加剧了稀有肿瘤患者的治疗需求。但是，患者的治疗需求，既是药品研发的方向，也为制药企业带来潜在机遇。

基础研讨与转化的增强，致病机制研讨的深化，以及探求并发现新的肿瘤分子分型，使“稀有肿瘤”成为一种动态的概念：“稀有”瘤种的概念可能随着精准治疗的展开进一步扩展；也可能随着对肿瘤的认识从组织细胞学向分子生物学方向的转变，使某些稀有致病基因变得不再稀有。

稀有肿瘤同时具备稀有病和肿瘤的特征。药物研发中可参考稀有病药物的研发思绪，同时分离肿瘤疾病的特征，充沛应用非稀有瘤种临床实验中的数据，充沛应用科学工具、精巧的实验设计，完成对稀有肿瘤药物研发的推进。

参考文献

Tang L, Song Y, Yang Z. [Consideration on the Research and Development of New Drugs for Rare Tumors]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Jul 20;25(7):443-447. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.26. PMID: 35899439; PMCID: PMC9346156.